Farmakologisk grupp - Beta adrenomimetika

Undergruppsberedningar är uteslutna. aktivera

beskrivning

Denna grupp innefattar adrenomimetika, som endast exciterar beta-adrenerge receptorer. Bland dem är icke-selektiv beta.₁-, beta₂-adrenomimetika (isoprenalin, orciprenalin) och selektivt: beta₁-adrenomimetika (dobutamin) och beta₂-adrenomimetika (salbutamol, fenoterol, terbutalin etc.). Som ett resultat av exciteringen av beta-adrenerga receptorer aktiveras membranadenylatcyklas och nivån av intracellulärt kalcium ökar. Icke-selektiv beta-adrenomimetiki ökar styrkan och hjärtfrekvensen, medan du slappnar av bruskernas glatta muskler. Utvecklingen av oönskad takykardi begränsar deras användning vid lindring av bronkospasm. Tvärtom, selektiv beta₂-adrenomimetika har använts vid behandling av bronkial astma och kroniska obstruktiva lungsjukdomar (kronisk bronkit, emfysem, etc.), eftersom de ger mindre biverkningar (i hjärtat). beta₂-adrenomimetika ordineras både parenteralt och oralt, men inandning är mest effektiv.

Selektiv beta₁-adrenomimetika i större utsträckning har en effekt på hjärtmuskeln, vilket ger en positiv ino-, krono- och badmotropisk effekt och minskar betydligt mindre CRPS. De används som hjälpmedel vid akut och kronisk hjärtsvikt.

Långverkande beta2-agonister vid behandling av kronisk obstruktiv patologi

Under de senaste 10 åren har β₂-långverkande agonister har tagit en ledande plats i internationella standarder för behandling av bronkial astma och kronisk obstruktiv lungsjukdom. Om i den första versionen av den globala strategin för bronkial astma tilldelades dessa läkemedel rollen som sekundärfonder, i den nya versionen av GINA 2002, β₂-långverkande agonister anses vara ett alternativ till en ökning av dagliga doser av inhalerade glukokortikosteroider med otillräckligt patientrespons mot antiinflammatorisk behandling och oförmåga att kontrollera astma i bronkier. I detta fall är utnämningen av β₂-långverkande agonister bör alltid föregå nästa ökning av den dagliga dosen av inhalerade glukokortikosteroider. Detta beror på det faktum att införandet av β₂-långverkande agonister i behandlingsregimen med inhalerade glukokortikosteroider av okontrollerad astma är effektivare än att bara öka den dagliga dosen av inhalerade glukokortikosteroider med 2 gånger eller mer. Men långvarig p-terapi₂-Långverkande agonister påverkar uppenbarligen inte beständig inflammation i bronchial astma, och därför bör deras användning alltid kombineras med utnämningen av inhalerade glukokortikosteroider.

Inandad β₂-långverkande agonister inkluderar salmeterol och formoterol (mer än 12 timmar). Effekt av de flesta inandade p₂-kort-verkande agonister varar från 4 till 6 timmar. Salmeterol som formoterol slappnar bronkial glatt muskulatur, ökar clearance mukotsilparny reducerar vaskulär permeabilitet och kan påverka frisättningen av mediatorer från mastceller och basofiler. Studien av biopsiprover visar att vid behandling av inhalerat β₂-Med långverkande agonister ökar inte tecken på kronisk inflammation i luftvägarna hos patienter med bronkial astma i själva verket med långvarig användning av dessa läkemedel, även en liten antiinflammatorisk effekt noteras. Dessutom ger salmeterol långsiktigt (mer än 12 timmar) skydd mot faktorer som leder till bronkokonstriktion. Formoterol är en komplett P-agonist₂-receptor, medan salmeterol är en partiell agonist, men den kliniska signifikansen av dessa skillnader är inte tydlig. Formoterol börjar agera snabbare än salmeterol, vilket gör det mer acceptabelt både för symptomlindring och för förebyggande av deras utveckling, även om dess effektivitet och säkerhet som ett nödhjälp kräver ytterligare studier.

Högre specificitet för β₂-jämfört med andra sympatomimetika visar receptorer salmeterol (i synnerhet salmeter, Dr. Reddy's Laboratories). Bronkodilatorisk effekt av läkemedlet framträder 10-20 minuter efter inandning. Volymen för tvångsförlängning för 1: a med (FEV₁) Ökar för 180 min och kliniskt signifikant bronkdilaterande effekten varar i 12 timmar. Den lipofiliciteten hos salmeterol 10 000 gånger högre än den för salbutamol för att befrämja snabb penetrering av läkemedlet in i cellmembranet. Salmeterol har en stabiliserande effekt på mastcellerna, hämma frisättningen av histamin, minskar pulmonell kapillär permeabilitet i större utsträckning än inhalerade glukokortikosteroider minskar produktionen av cytokiner genom T-lymfocyter, inhiberar IgE-beroende TNF-α-syntes och frisättning av leukotrien C₄ och prostaglandin D.

I de flesta patienter med bronkialastma är det möjligt att uppnå symptomkontroll vid förskrivning av läkemedlet i 50 μg 2 gånger om dagen. I en stor randomiserad studie visades det att salmeterol i 12 veckor åtföljdes av en ökning av peak expiratory flow rate (PSV) på morgontimmarna med 7,1% jämfört med den ursprungliga nivån (p < 0,001). При этом число дней без симптомов возросло с 35 до 67%. На 20% увеличилось количество ночей без приступов удушья, использование сальбутамола сократилось более чем в 3 раза. Применение сальметерола 2 раза в сутки более эффективно, чем 4-кратное ежедневное использование симпатомиметиков короткого действия, особенно при бронхиальной астме физического усилия.

Hos personer med kronisk obstruktiv lungsjukdom administreras salmeterol vanligen i en daglig dos på 50 mikrogram 2 gånger. Resultaten av 3 stora randomiserade placebokontrollerade studier avslöjade en signifikant minskning av svårighetsgraden av symtom på sjukdomen och en förbättring av FEV₁. Tecken på tolerans mot läkemedlet under studien observerades inte, frekvensen av exacerbationer skilde sig inte från den i placebogruppen. En signifikant förbättring av livskvaliteten hos patienter som får salmeterol gör det dock lämpligt att inkludera det i behandlingsregimen hos patienter med kronisk obstruktiv lungsjukdom.

På grund av den relativt långsamma utvecklingseffekten av salmeterol rekommenderas det inte att avhjälpa akuta symptom på bronkial astma, i detta fall föredras inhalationer av kortverkande bronkodilatatorer. Vid förskrivning av salmeterol två gånger dagligen (morgon och kväll) ska läkaren dessutom ge patienten en inhalator β₂-kortverkande agonister för behandling av akut utvecklande symtom parallellt med det konstanta intaget av salmeterol.

Den ökande frekvensen av att ta bronkodilatatorer, i synnerhet inhalerade former av p₂-kortverkande agonister, reducerar härdbarheten av bronchial astma. Patienten ska varnas om behovet av att söka medicinsk hjälp vid nedsatt effekt av de föreskrivna kortverkande bronkodilatorns eller för att öka frekvensen av att ta läkemedlet. I denna situation är undersökning nödvändig, varefter rekommendationer ges för att förbättra antiinflammatorisk behandling (till exempel högre doser av kortikosteroider vid inandning eller oral administrering). Att öka den dagliga dosen av salmeterol i detta fall är inte motiverad.

Salmeterol ska inte tas mer än 2 gånger om dagen (morgon och kväll) i rekommenderad dos (två inandningar). Höga doser av inhalerad salmeterol eller oral form (12-20 gånger den rekommenderade dosen) kommer att resultera i en kliniskt signifikant förlängning QT-intervall, vilket innebär början av bildandet av ventrikulära arytmier. I rekommenderade doser påverkar salmeterol inte kardiovaskulärsystemet. Kardiovaskulära och centrala nervsystemet, orsakade av alla sympatomimetika (ökat blodtryck, takykardi, agitation, EKG-förändringar), efter att ha tagit salmeterol observeras i sällsynta fall. Sådana effekter är okarakteristiska, och om de uppstår bör läkemedlet avbrytas. Salmeterol, liksom alla sympatomimetika, ordineras noggrant till patienter med hjärt- och kärlsjukdomar, särskilt koronarinsufficiens, arytmier, hypertoni; personer med konvulsivt syndrom, tyrotoxikos, otillräckligt svar på sympatomimetika.

Salmeterol kan inte användas som ersättning för inhalerade eller orala kortikosteroider eller natriumkromoglykat. Patienten ska varnas för att du inte kan sluta ta dessa läkemedel, även om salmeterol ger större lättnad.

Inhalation av salmeterol kan kompliceras av akut överkänslighet som paradoxal bronkospasm, angioödem, urticaria, utslag, hypotension och symptom kollaptoidnoy reaktions laryngospasm, laryngealt ödem eller irritation, vilket resulterar i väsande och asfyxi. På grund av att bronkospasm är ett livshotande tillstånd måste patienten varnas om eventuellt avbrytande av läkemedlet och utnämning av en alternativ behandling.

Multicenterstudier visar högp-effekt.₂-långverkande agonister. Utseendet hos dessa läkemedel har väsentligt förändrat tillvägagångssätten vid behandling av bronko-obstruktiva sjukdomar. Inkluderingen av salmeter i systemet med läkemedelsexponering kommer avsevärt att förbättra resultaten av långvarig grundbehandling av kronisk bronkobstruktiv patologi, särskilt eftersom läkemedlet har fördelar inte bara när det gäller effektivitet och säkerhet utan även kostnad.

(Lapteva I.M.-forskningsinstitutet för pulmonologi och fisiologi vid Vitrysslands ministerium för hälsa. Publicerad: "Medical Panorama" nr 10 november 2004)

Beta agonister

Beta-adrenomimetika (syn. Beta-adrenostimulatoriska, beta-agonister, β adrenostimulatoriska, β-agonister). Biologiska eller syntetiska ämnen som orsakar stimulering av β-adrenerge receptorer och har en betydande inverkan på kroppens grundläggande funktioner. Beroende på deras förmåga att binda till olika subtyper av p-receptorer isoleras p1 och p2-adrenomimetika.

Innehållet

Den fysiologiska rollen av p-adrenoreceptorer

Adrenoreceptorer i kroppen är uppdelade i 4 subtyper: a₁, α₂, β₁ och p₂ och är målet för tre biologiskt aktiva substanser som syntetiseras i kroppen: adrenalin, norepinefrin och dopamin. Var och en av dessa molekyler påverkar olika subtyper av adrenerge receptorer. Adrenalin är en universell adrenerg mimik. Det stimulerar alla 4 subtyper av adrenoreceptorer. Norepinefrin - endast 3 - α1, α2 och β1. Dopamin - endast 1 - β1-adrenoreceptorer. Förutom dem stimulerar den också sina egna dopaminerga receptorer.

p-adrenoreceptorer hör till cAMP-beroende receptorer. När de binder till p-agonisten sker aktivering genom G-protein (GTP-bindande protein) av adenylatcyklas, vilket omvandlar ATP till cyklisk AMP (cAMP).

Detta medför många fysiologiska effekter.

p-adrenoreceptorer finns i många interna organ. Deras stimulans leder till en förändring av homeostas både hos enskilda organ och system, och av organismen som helhet.

β₁-adrenoreceptorer är belägna i hjärt-, fettvävnad och reninsekretande celler i den njur- nefronernas juxtaglomerulära apparat. När de är upphetsade, är det en ökning och ökad sammandragning, lindring av atrioventrikulär ledningsförmåga, en ökning i hjärtmuskulaturens automatik. I fettvävnad uppstår lipolys och ökningen av fria fettsyror i blodet. Njurarna stimulerar syntesen och utsöndringen av renin i blodet, vilket leder till en ökning av blodtrycket.

β2-adrenoreceptorer finns i bronkier, skelettmuskler, livmoder, hjärta, kärl, centrala nervsystemet och andra organ. Deras stimulering leder till bronkodilation och förbättring av bronkial patency, glykogenolys i skelettmusklerna och en ökning i styrkan av muskelkontraktion (och i stora doser till tremor), en minskning av livmodertonen och en ökning av graviditetens graviditet. I hjärtat leder exciteringen av β2-adrenoreceptorer till en ökning av sammandragningar och takykardi, vilket ofta observeras vid inandning av β2-adrenomimetika i form av mätta aerosoler för att lindra astmaanfall under bronkial astma. I kärlen är β2-adrenoreceptorer ansvariga för att koppla av tonen och sänka blodtrycket. När β2-adrenoreceptorer stimuleras uppträder excitation och tremor i CNS.

Klassificering av beta adrenomimetika

Nonselektiva β1, β2-adrenomimetika: isoprenalin (isadrin) och orciprenalin (Alupent, Astmopent) användes för att behandla bronkialastma, sjuka sinus-syndrom och hjärt-ledningssjukdomar. Nu används de praktiskt taget inte på grund av det stora antalet biverkningar (kärlkollaps, arytmier, hyperglykemi, CNS-agitation, tremor) och eftersom selektiva β1- och β2-adrenomimetika uppträdde.

Selektiva β1-adrenomimetika: dopamin och dobutamin

Selektiv kortverkande β2-adrenomimetika: fenoterol (Berotek, Partusisten), salbutamol (Ventolin, Salbupart), terbutalin (Bricanil), hexoprenalin (Ipradrol, Ginipral) och clenbuterol (Spirodent). Selektiva långverkande β2-adrenomimetika: salmeterol (Serevent) och formoterol (Oxis, Foradil)

Partiella p-adrenoreceptoragonister

Den mellanliggande länken mellan beta-adrenomimetika och beta-blockerare är de så kallade beta-blockerarna med intern sympatomimetisk aktivitet. Dessa är partiella p-adrenoreceptoragonister. Det vill säga de har en svag stimulerande effekt på p-adrenoreceptorer, flera gånger mindre än konventionella agonister. De används huvudsakligen för behandling av arteriell hypertoni och arytmier hos patienter med bradykardi, eftersom närvaron av egen sympatomimetisk verkan inte tillåter denna grupp av läkemedel att avsevärt minska hjärtfrekvensen.

Icke-selektiva p-blockerare med inneboende sympatomimetisk aktivitet innefattar oxprenolol (Trazicor), pindolol (Visken) och alprenolol.

Talinolol (Kordanum), acebutolol (Sectral) och celiprolol anses vara kardioselektiva p-blockerare.

Tillämpning av beta-adrenerg medicinering i medicin

Icke-selektiva β1-, β2-adrenomimetika, isoprenalin och orciprenalin används för att förbättra den atrioventrikulära konduktiviteten och öka rytmen i bradykardi.

β1-adrenomimetika: dopamin och dobutamin används för att stimulera styrkan av hjärtkollisioner vid akut hjärtsvikt som orsakas av hjärtinfarkt, myokardit eller andra orsaker.

Kortverkande β2-adrenomimetika såsom fenoterol, salbutamol och terbutalin används i form av doserade aerosoler för att lindra astmaattack i bronkial astma, kronisk obstruktiv lungsjukdom (COPD) och andra bronkobstruktiva syndrom. Intravenös fenoterol och terbutalin används för att minska arbetets aktivitet och hotet om missfall.

β2-adrenomimetika av långverkande salmeterol används för profylax och formoterol används för profylax och för lindring av bronkospasma i bronchial astma och COPD i form av doserade aerosoler. De kombineras ofta i samma aerosol med inhalerade glukokortikosteroider för behandling av astma och KOL.

Biverkningar av beta adrenomimetika

Vid användning av inhalerade beta-adrenerga mimetika är takykardi och tremor vanligast. Ibland - hyperglykemi, excitation av centrala nervsystemet, sänkning av blodtrycket. När de används parenteralt är alla dessa fenomen mer uttalade.

överdos

Det kännetecknas av en minskning av blodtrycket, arytmier, en minskning av utstötningsfraktionen, förvirring etc.

Behandling - användning av beta-blockerare, antiarytmiska läkemedel etc.

Intressanta fakta

Användningen av β2-adrenomimetik hos friska personer ökar tillfälligt motståndet mot fysisk ansträngning, eftersom de "håller" bronkierna i ett expanderat tillstånd och bidrar till den snabba "öppningen av det andra andetaget". Ofta användes detta av professionella idrottare, särskilt cyklister. Det bör noteras att p2-adrenomimetiker på kort sikt ökar övningstoleransen. Men deras okontrollerade användning, liksom eventuell dopning, kan ha oåterkallelig hälsorisk. Habilitering utvecklas till β2-adrenomimetika (för att "behålla" bronkierna måste man ständigt öka dosen). Ökad dos leder till arytmier och risken för hjärtsvikt.

referenser

Wikimedia Foundation. 2010.

Se vad "Beta-agonister" finns i andra ordböcker:

Beta-adrenomimetika - (syn. Beta-adrenostimulatorer, beta-agonister, β-adrenostimulatorer, β-agonister). Biologiska eller syntetiska substanser som stimulerar β-adrenerge receptorer och har en betydande inverkan på kroppens grundläggande funktioner. I...... Wikipedia

Beta-adrenostimuligatorisk - Beta-adrenomimetiki (syn. Beta-adrenostimulatoriska, beta-agonister, β-adrenostimulatoriska, β-agonister). Biologiska eller syntetiska substanser som orsakar stimulering av β-adrenerge receptorer och har en betydande inverkan på de grundläggande funktionerna... Wikipedia

Beta-hydroxi-3-metylfentanyl - Beta-hydroxi 3-metylfentanyl... Wikipedia

Beta-2 adrenoreceptor - β2 adrenoreceptor är en av adrenoreceptorsubtyperna. Dessa receptorer är huvudsakligen känsliga för adrenalin, noradrenalin verkar på dem svagt, eftersom dessa receptorer har låg affinitet för det. Innehållsförteckning 1 Lokalisering 2 Huvudstöd... Wikipedia

Betaadrenomimetika - Beta-adrenomimetika (syn. Beta-adrenostimulatoriska, beta-agonister, β-adrenostimulatoriska, β-agonister). Biologiska eller syntetiska substanser som orsakar stimulering av β-adrenerge receptorer och har en betydande inverkan på de grundläggande funktionerna... Wikipedia

Beta-adrenerga stimulatorer - Beta-adrenomimetika (syn. Beta-adrenostimulatoriska, beta-agonister, β-adrenostimulatoriska, β-agonister). Biologiska eller syntetiska substanser som orsakar stimulering av β-adrenerge receptorer och har en betydande inverkan på de grundläggande funktionerna... Wikipedia

Arteriell hypertoni - Denna artikel ska vara wikised. Var god utforma det enligt reglerna för att skapa artiklar... Wikipedia

Naltrexon -... Wikipedia

Akathisia - Akathisia... Wikipedia

Endorfiner - (endogena (grekiska ενδο (inuti) + grekiska γνη (knä, kön)) + morfiner (på uppdrag av den antika grekiska guden Morpheus (grekiska Μορφεύς eller Wikipedia

Beta 2-agonister

Vad är beta2-agonister?

Beta-2-agonister är läkemedel som vanligtvis används vid behandling av astma.

effekt

Användningen av beta-2-agonister hjälper till att snabbt avlägsna astmaattacker i astma och slappna av musklerna runt luftvägarna.

Med systematiska intravenösa injektioner kan beta-2-agonister ge en potent anabole effekt, inklusive muskeltillväxt och fettförlust. När de administreras oralt, har dessa läkemedel också en stimulerande effekt. Den minsta anabola effekten av deras användning uppstår när man tar beta-2-agonister i form av inandningar, så inhalatorer med vissa beta-2-agonister får användas i sport.

Beta-2-agonister är både stimulantia och anabola medel.

Medicinsk användning av beta-2-agonister.

Beta-2-agonister används för att behandla bilateral obstruktion av luftvägarna, inklusive astma och andra kroniska obstruktiva lungsjukdomar. De används också för att förlänga graviditeten för att undvika för tidig födsel.

Varför är de förbjudna?

Vilken typ av fördel en idrottare kommer att få från användningen av beta-2-agonister beror på metoden och fördelningen av antagandet av sådana droger. För att uppnå en anabole effekt tas dessa läkemedel intravenöst och som stimulerande medel, både oralt och i form av injektioner.

Biverkningar:

• hjärtklappning
• huvudvärk
• illamående,
• svettning,
• muskelkramper
• yrsel.

Vilka typer av medicinska läkemedel innehåller beta-2-agonister?

Många astarmedier innehåller beta-2-agonister, eftersom de är effektiva vid lindring av astmaattacker. Preparat som innehåller dem finns i form av tabletter, siraper, lösningar för injektionsvätskor och inhalatorer.

Alla beta-2-agonister är förbjudna för användning i sport, undantag är inhalatorer innehållande salbutamol, salmeterol, terbutalin eller formoterol, men även användningen av sådana inhalatorer är begränsad och är endast acceptabelt för att förebygga och lindra astmaattacker, inklusive de som orsakas av fysisk ansträngning. En idrottare som lider av astma måste före konkurrensen skicka ett skriftligt meddelande till förekomsten av denna sjukdom till den ansvariga myndigheten.

Under de olympiska spelen måste alla sådana idrottare tillhandahålla ett utdrag ur sjukdomshistorien, varefter de nödvändiga testen utförs för att bekräfta de uppgifter som lämnats.

b2-agonister: rollen och platsen i behandlingen av bronchial astma

Om artikeln

Författare: Sinopalnikov A.I. (FSBEI DPO RMANPO från hälsovårdsministeriet i Ryssland, Moskva), Klyachkina I.L. (FGBOU DPO RMANPO från Rysslands hälsovårdsministerium)

För citering: Sinopalnikov A.I., Klyachkina I.L. b2-agonister: roll och plats vid behandling av bronkial astma // BC. 2002. №5. S. 236

Statliga institutet för avancerade medicinska studier, Moskva

Behandling av bronkial astma (BA) kan delas upp i två huvudområden. Den första är symptomatisk terapi som snabbt och effektivt lindrar bronkospasmen, det ledande kliniska symptomet på astma. Den andra är antiinflammatorisk terapi som bidrar till modifieringen av sjukdoms huvudsakliga patogenetiska mekanism, nämligen inflammation i slemhinnan i andningsorganen (DP) [1].

Behandling av bronkial astma (BA) kan delas upp i två huvudområden. Den första är symptomatisk terapi som snabbt och effektivt lindrar bronkospasmen, det ledande kliniska symptomet på astma. Den andra är antiinflammatorisk terapi som bidrar till modifieringen av sjukdoms huvudsakliga patogenetiska mekanism, nämligen inflammation i slemhinnan i andningsorganen (DP) [1].

Centralt för medel för symptomatisk kontroll av astma, uppenbarligen upptar b ₂-Agonister, kännetecknad av uttalad bronkodilatoraktivitet (och bronkoprotektiv effekt) och minimalt antal oönskade biverkningar när de används korrekt.

Kort historia b ₂ agonister

Historien om användningen av b-agonister i 20-talet är en konsekvent utveckling och introduktion till klinisk praxis av droger med allt större b ₂Adrenerg selektivitet och ökad verkningsaktivitet.

För första gången användes sympatomimetisk adrenalin (epinefrin) vid behandling av patienter med BA år 1900 [2]. Initialt användes adrenalin allmänt både i injicerbar form och i form av inandning. Doktors missnöje med den korta varaktigheten (1-1,5 timmar) stimulerade ett stort antal negativa biverkningar av drogen ytterligare söka efter mer "attraktiva" droger.

1940 uppträdde isoproterenol - syntetisk katekolamin. Han förstördes av levern så snabbt som adrenalin (med deltagande av enzymet katekol-O-metyltransferas - COMT), och kännetecknas därför av en kort varaktighet av verkan (1-1,5 timmar), och som resulterar från biotransformationen av metaboliter isoproterenol (metoksiprenalin) hade b-adreno-blockerande verkan. På samma gång, var isoproterenol fria från sådana oönskade fenomen inneboende adrenalin som huvudvärk, urinretention, hypertoni, och andra. Studien av de farmakologiska egenskaperna hos isoproterenol resulterade i etablering av heterogenitet adrenerga [3]. I förhållande till det senare visade sig adrenalin vara en universell direkt a-b-agonist och isoproterenol - den första kortverkande icke-selektiva b-agonisten [2].

Första selektiva b ₂- Salbutamol uppträdde 1970, kännetecknad av minimal och kliniskt obetydlig aktivitet mot a - och b ₁receptorer. Han fick rättfärdigt statusen för "guldstandarden" i serien b ₂agonister. Salbutamol följdes av introduktionen i andra kliniska övningar b ₂-Agonister (terbutalin, fenoterol, etc.). Dessa läkemedel visade sig vara lika effektiva som bronkodilatatorer som icke-selektiva b-agonister, eftersom bronkodilatoreffekten av sympatomimetika realiseras endast genom b ₂adrenerga receptorer. Men b ₂-Agonister visar signifikant mindre uttalad stimulerande effekt på hjärtat (bathmotropic, dromotropic, chronotropic) jämfört med b ₁- b ₂- isoproterenolagonist [4]

Vissa skillnader i selektivitet b ₂- Agonisterna har ingen allvarlig klinisk betydelse. Hög frekvens av oönskade kardiovaskulära effekter vid användning av fenoterol (jämfört med salbutamol och terbutalin) kan förklaras av en högre effektiv dos av läkemedlet och delvis genom snabbare systemisk absorption. Nya droger har en svarsfrekvens (effektstart under de första 3-5 minuterna efter inandning), som är karakteristisk för alla tidigare b-agonister med en märkbar ökning av varaktigheten av deras verkan upp till 4-6 timmar (mindre uttalad i allvarlig BA). Detta förbättrade förmågan att kontrollera symptomen på astma under dagen, men "spara" inte från nattattacker [4,5].

Möjligheten att få enskilda b ₂-Agonalister inuti (salbutamol, terbutalin, formoterol, bambuterol) åtminstone löst problemet med att kontrollera nattattacker av astma. Behovet av att ta signifikant högre doser (nästan 20 gånger mer än inhalationsanvändningen) bidrog dock till förekomsten av biverkningar i samband med stimulering av a- och b ₁adrenoceptor. Dessutom hittades en lägre terapeutisk effekt av dessa läkemedel [5].

Betydande förändrade möjligheterna till BA-terapi, utseendet av långvarig inandning b ₂-Agonister - salmeterol och formoterol. Den första som visas på marknaden är salmeterol - mycket selektiv b ₂-Anthygonist som visar varaktigheten av åtgärden, åtminstone i 12 timmar, men med långsam inverkan. Snart förenades det med formoterol, vilket också är mycket selektivt b ₂- agonist med en 12 timmars verkan, men med utvecklingen av bronkodilationseffekten, som liknar salbutamols [4] utveckling. Redan under de första årens användning av långvarig b ₂- agonister noterades att de bidrar till att minska astmaexacerbationer, minska antalet sjukhusvistelser och minska behovet av inhalerade kortikosteroider (IGCC).

Det mest effektiva sättet att administrera droger till astma, inklusive b ₂-Agonister erkänt inandning. Viktiga fördelar med denna rutt är möjligheten till direkt leverans av läkemedel till målorganet (vilket i hög grad säkerställer bronkodilatornas hastighet) och minimering av biverkningar. Av de för närvarande kända leveransfordonen är doseringsdoseringsinhalatorer (DAIs) mest vanliga, mindre vanliga doserade pulverinhalatorer (PDI) och nebulisatorer. Oral b ₂-Agonister i form av tabletter eller siraper används extremt sällan, huvudsakligen som ett extra botemedel mot frekventa nattymptom av astma eller ett stort behov av inhalerade kortverkande b ₂-Agonister hos patienter som får höga doser av inhalerade kortikosteroider (motsvarande 1000 mcg beclometason per dag eller mer) [1,6,7].

Åtgärdsmekanismer b ₂ agonister

b ₂-Agonister orsakar bronkodilation, främst som ett resultat av direkt stimulering b ₂-Adrenoreceptorer av släta muskler av DP. Bevis på denna mekanism erhölls både in vitro (vid exponering för isoproterenol, humana bronkier och lungvävnadssegment som slappna av) och in vivo (en snabb minskning av bronkitresistens efter bronkodilatorinhalation) [8].

Stimulering av b-adrenoreceptorer leder till aktiveringen av adenylatcyklas, som bildar ett komplex med G-protein (Fig 1), vars inverkan av intracellulärt cykliskt adenosin-3,5-monofosfat (cAMP) ökar. Detta leder till aktivering av specifik kinas (proteinkinas A), vilket fosforylerar vissa intracellulära proteiner, vilket resulterar i en minskning i intracellulär kalciumkoncentration (aktiv dess "pumpande" från cellen in i det extracellulära utrymmet) inhiberade hydrolys av fosfoinositid inhiberade kinasaktiviteten hos myosin lätt kedja, och slutligen, "Öppna" stora kalciumaktiverade kaliumkanaler, vilket medför repolarisering (avspänning) av glatta muskelceller och kalciumsekretestration i det extracellulära depotet. Det måste sägas att b ₂-Agonister kan kommunicera med kaliumkanaler och direkt inducera avslappning av glattmuskelceller, oavsett ökningen av intracellulär koncentration av cAMP [5,9].

Fig.1. Molekylära mekanismer involverade i bronkodilationseffekten b ₂-agonister [5] (förklaring i texten). K_Ca - stor kalciumaktiverad kaliumkanal; ATP-adenosintrifosfat; cAMP-cyklisk adenosin-3,5-monofosfat

b ₂-Agonister betraktas som funktionella antagonister, vilket bidrar till den omvända utvecklingen av bronkokonstriktion, oberoende av exponering för constrictor. Denna omständighet är extremt viktig eftersom många mediatorer (inflammatoriska mediatorer och neurotransmittorer) har en bronkokonstriktor effekt.

Som ett resultat av exponering för b-adrenoreceptorer, lokaliserade i olika delar av PD (tabell 1), avslöjas ytterligare effekter b ₂-Agonister som förklarar möjligheten till profylaktisk användning av droger. Dessa inkluderar inhibering av mediatorfrigöring av inflammatoriska celler, minska kapillär permeabilitet (förebyggande av bronkial slemhinna ödem), inhibering av kolinerg transmission (minska kolinerg reflex bronkokonstriktion), slemproduktion module submukosala körtlar och därför optimering av mukociliär clearance (Fig. 2).

Fig. 2. Direkt och indirekt bronkodilationseffekt b ₂-agonister [5] (förklaring i texten). E-eosinofil; TK - fettcell; CN-kolinerg nerv; GMK - glatt muskelcell

Enligt G.Andersen mikrokinetisk diffusionsteori [10], varaktighet och tidpunkt för inledande av åtgärd b ₂-Agonister är förknippade med deras fysikalisk-kemiska egenskaper (främst lipofilitet / hydrofilicitet hos molekylen) och de specifika egenskaperna hos verkningsmekanismen. Salbutamol är en hydrofil förening. En gång i vattenmiljön i det extracellulära utrymmet tränger det snabbt in i "kärnan" av receptorn och efter avslutningen av dess associering med den avlägsnas genom diffusion (fig 3). Salmeterol, skapad på basis av salbutamol, är ett mycket lipofilt läkemedel som snabbt tränger in i membranen i luftvägarna och diffunderar sedan långsamt genom receptormembranet, vilket orsakar dess långvariga aktivering och senare inverkan av verkan. Lipofiliciteten av formoterol är mindre än salmeterol, så den bildar en depå vid plasmamembranet, det diffunderar från den extracellulära miljön och sedan samtidigt binda till lipider och b-adrenoreceptor, och följaktligen den snabba insättande effekt och öka dess varaktighet [7] (fig. 3 ). Den långvariga effekten av salmeterol och formoterol beror på deras förmåga att länge vara i dubbelskiktet av cellulära membran av glattmuskelceller i omedelbar närhet av b ₂-Adrenoreceptorer och interagera med sistnämnda.

Fig. 3. Handlingsmekanism b ₂-agonister [10] (förklaring i texten)

I en in vitro-studie slappnar en spasmodisk muskel snabbare när formoterol tillsätts än med salmeterol. Detta bekräftar att salmeterol är en partiell agonist b ₂-Receptorer för formoterol [5].

Selektiv b ₂-Agonister är racemiska blandningar (50:50) av två optiska isomerer - R och S. Det har visat sig att den farmakologiska aktiviteten hos R-isomerer är 20-100 gånger högre än för S-isomerer. Det visades att R-isomeren av salbutamol uppvisar bronkodilatorns egenskaper. [11] På samma gång, S-isomeren uppvisar motsatta egenskaper: proinflammatoriska åtgärder, ökad DP hyperreaktivitet, ökad bronkospasm, dessutom är det metaboliseras mycket långsammare. Nyligen skapades ett nytt läkemedel innehållande endast R-isomeren (levalbuterol). Det finns hittills endast i nebulisatorlösning och har en bättre terapeutisk effekt än racemisk salbutamol [12], eftersom den motsvarande effekten av levalbuterol är demonstrerad i en dos som motsvarar 25% av den racemiska blandningen (det finns ingen motsats S-isomer reduceras antalet biverkningar) [12, 13].

Selectivity b ₂ agonister

Syftet med att tillämpa selektiv b ₂-Agonister är att säkerställa bronkodilation samtidigt som man undviker de biverkningar som induceras genom stimulering av a- och b ₁receptorer. I de flesta fall måttlig användning b ₂-Agonister leder inte till biverkningar. Selektiviteten kan emellertid inte helt eliminera risken för deras utveckling, och det finns flera förklaringar.

Först av allt, selektivitet mot b ₂Adrenoreceptorer är alltid relativa och dosberoende. Mindre aktivering av a- och b ₁-Adrenoreceptorer, omärkliga vid vanliga medelvärden, blir kliniskt signifikanta med en ökning av dosen av läkemedlet eller frekvensen av administrationen under dagen. Dosberoende effekt b ₂agonister måste beaktas vid behandling av astma exacerbationer, särskilt livshotande tillstånd där upprepade inandning under en kort tid (flera timmar) av 5-10 gånger den tillåtna dagliga dosen. [2, 5]

b ₂-Receptorer är allmänt representerade i DP (tabell 1). Deras densitet ökar när diametern hos bronkierna minskar, och hos patienter med BA är densiteten b ₂-Receptorer i luftvägarna är högre än hos friska. Många b ₂-Adrenoreceptorer finns på ytan av mastceller, neutrofiler, eosinofiler, lymfocyter [14]. Och samtidigt b ₂-Receptorer finns i en mängd olika vävnader och organ, särskilt i vänster ventrikel, där de utgör 14% av alla b-adrenoreceptorer och i det högra atriumet - 26% av alla b-adrenoreceptorer [11]. Stimulering av dessa receptorer kan leda till utveckling av biverkningar, inklusive takykardi, förmaksfladder och myokardiell ischemi. Stimulering b ₂- Skelettmuskleres receptorer kan orsaka muskel tremor. Aktivering av kaliumkanaler kan vara stora främja hypokalemi, och som en konsekvens - den förlänger QT-intervallet och hjärtarytmi, inklusive dödlig. När de administreras systemiskt, kan större doser av läkemedel observeras metaboliska effekter (ökning i nivån av fria fettsyror i serum, insulin, glukos, laktat och pyruvat) [5].

Vaskulär stimulering b ₂-Receptorer utvecklar vasodilation och eventuell reduktion av diastoliskt blodtryck. Oönskade hjärteffekter är speciellt uttalade vid svåra hypoxi vid astmaexacerbationer. En ökning av venös återkomst (speciellt i ortopedipositionen) kan orsaka utveckling av Bezold-Jarisch syndrom med efterföljande hjärtstopp [15].

Förhållande mellan b ₂ -Agonister och inflammation i DP

På grund av den utbredda användningen av b ₂- kortverkande agonister, samt introduktion till klinisk praxis för långvarig inandning b ₂- agonister blev särskilt relevanta frågan om dessa läkemedel har antiinflammatoriska effekter. Utan tvekan, antiinflammatorisk effekt b ₂- agonister, som bidrar till modifieringen av akut inflammation i bronkierna, kan betraktas som inhiberar frisättningen av inflammatoriska mediatorer från mastceller och reducerar kapillärpermeabilitet. Samtidigt biopsi av bronkial slemhinna hos patienter med astma som regelbundet tar b ₂-Agonister, det konstaterades att antalet inflammatoriska celler, inkl. och aktiverad (makrofager, eosinofiler, lymfocyter) minskar inte [5, 16].

I detta fall teoretiskt regelbundet mottagande b ₂A-agonister kan till och med leda till förvärring av inflammation i DP. Så orsakad av b ₂- Bronkodilaterande agonister möjliggör ett djupare andetag, vilket resulterar i en mer massiv exponering av allergener.

Dessutom regelbunden användning b ₂- agonister kan maskera en utvecklingsförstöring och därigenom fördröja uppkomsten eller förbättringen av sann antiinflammatorisk behandling.

Potentiell risk för användning b ₂ agonister

Hyppig regelbunden användning av inandning b ₂-Agonister kan leda till utveckling av tolerans (desensibilisering) till dem. Uppbyggnaden av cAMP främjar övergången av receptorn till ett inaktivt tillstånd. Överdrivet intensiv stimulering befrämjar b adrenoceptor desensibilisering (minskad receptorkänslighet som resulterar i frånkoppling av receptorn med G-protein och adenylatcyklas) [14]. Under upprätthållandet av överdriven stimulering minskar antalet receptorer på cellytan ("down" -reglering). Det bör noteras att b-receptorer av smala muskler av DP har en ganska signifikant reserv och därför är de mer resistenta mot desensibilisering än receptorer i icke-respiratoriska zoner (till exempel skelettmuskler eller reglerande metabolism). Det har fastställts att hos friska individer utvecklas tolerans för höga doser salbutamol snabbt men inte till fenoterol och terbutalin. Dock hos patienter med astma, tolerans mot bronkodilatoreffekten b ₂-Agonister verkar sällan, tolerans mot deras bronkoskyddsåtgärder utvecklas mycket oftare.

Minskad bronkskyddspåverkan b ₂- agonister med deras vanliga, frekventa användning gäller lika för kortverkande och långvariga läkemedel, även mot bakgrunden av grundläggande terapi med inhalerade kortikosteroider. Samtidigt är det inte en fullständig förlust av bronkoprotektion, men en liten minskning av sin initiala nivå. H.J.van der Woude et al. [17] fann att mot bakgrund av regelbunden användning av formoterol och salmeterol av BA-patienter, minskar bronkodilatorns effekt av den senare inte, den bronkoprotektiva effekten är högre i formoterol, men bronkodilatoreffekten av salbutamol är mycket mindre uttalad.

Desensibilisering utvecklas under lång tid, över flera dagar eller veckor, till skillnad från takykylaxi, som utvecklas mycket snabbt och inte är relaterat till receptorns funktionella tillstånd. Denna omständighet förklarar minskningen av effektiviteten av behandlingen och kräver begränsning av användningsfrekvensen b ₂-Agonister [18].

Individuell variabilitet av svaret på b ₂-Agonister och utvecklingen av tolerans mot deras bronkodilaterande effekt, många forskare associerar med genetisk polymorfism av gener. Gen b ₂-Adrenoreceptorer lokaliseras på kromosom 5q. En förändring i aminosyrasekvensen har en signifikant effekt på astma och effektiviteten av behandlingen ₂-Adrenoreceptorer, i synnerhet aminosyrans rörelse i 16 och 27 kodoner. Effekten av genpolymorfism sträcker sig inte till variationen i den broncho-skyddande effekten. För att vara rättvis bör det noteras att dessa uppgifter inte bekräftas i alla verk [19-22].

b ₂-Agonister och mortalitet hos patienter med astma

Allvarliga tvivel om säkerheten hos inhalerade b-agonister uppstod under 60-talet av det tjugonde århundradet, då i ett antal länder, däribland England, Australien, Nya Zeeland, en "epidemic of deaths" bröt ut bland BA-patienter [23]. Samtidigt antogs det om förhållandet mellan sympatomimetisk terapi och en ökning av BA-dödligheten. Orsakssambandet mellan användning av B-agonister (isoproterenol) och ökad dödlighet hade inte fastställts, men för att bevisa för dem att det var nästan omöjligt på resultaten av retrospektiva studier. Kommunikation mellan receptionen fenoterol och ökad dödlighet av astma i Nya Zeeland på 80 år misslyckats med att bevisa, eftersom det konstaterades att detta läkemedel administreras ofta i fall av dödlig astma, jämfört med välkontrollerad sjukdom. Detta förhållande har indirekt bekräftats och minskad dödlighet, som sammanföll med ett avskaffande av bred acceptans av fenoterol (med en total ökning av försäljningen av andra b ₂agonister). I detta hänseende är resultaten av en epidemiologisk studie i Kanada vägledande, i syfte att studera det möjliga sambandet mellan dödsfall och föreskrivna läkemedel [24]. Det har visats att en ökning av frekvensen av dödsfall är associerad med behandling med högdoser med någon av de tillgängliga inhalerade b ₂agonister. Risken för ett dödligt utfall var störst när man använde fenoterol, men när det beställdes i jämförelse med motsvarande doser salbutamol skiljer sig inte mortaliteten signifikant.

Samtidigt har förhållandet mellan högdosbehandling b ₂-Agonister och en ökning av dödligheten från astma kan inte påvisas på ett tillförlitligt sätt, eftersom patienter med mer allvarlig och dåligt kontrollerad astma oftare tillgriper höga doser b ₂-Agonister och tvärtom, mindre ofta - till hjälp av effektiva antiinflammatoriska läkemedel. Dessutom höga doser b ₂-Agonister maskerar tecknen på en ökande dödlig förvärring av BA [16].

Inandning kortverkande b ₂agonister

Det är ingen tvekan om att inhalerade kortverkande b ₂-Agonister är de valfria läkemedlen för situativ symptomatisk BA-kontroll [1], liksom för att förhindra utvecklingen av astmasymtom på fysisk ansträngning (AFU). Regelbunden användning av inhalerade b-agonister kan leda till förlust av adekvat kontroll under sjukdomsförloppet. Så, i en studie utförd av M.R. Sears et al. i Nya Zeeland [25], bronkial hyperresponsivitet, morgon PSV, dagliga symtom och behovet av inhalerade kortikosteroider hos patienter som använder b ₂-Agonisty "on demand", jämfört med patienter som regelbundet använder fenoterol 4 gånger om dagen. I gruppen patienter med regelbundet intag av fenoterol observerades dålig kontroll över symtom på astma, dessutom observerades frekventare och allvarliga exacerbationer jämfört med den grupp patienter som använde b ₂-Agonister "på efterfrågan" i ett halvt år. I den senare var det en förbättring av indexen för yttre andningsfunktion, på morgonen PSV, en minskning av responsen på bronkialutmaningen med metakolin. Ökad bronkial hyperreaktivitet på grund av regelbundet intag av kortvarig b ₂-Agonister är troligen på grund av närvaron av S-enantomerer i den racemiska blandningen av läkemedlet [26-27].

Med avseende på salbutamol var det inte möjligt att upprätta liknande mönster, men som i fallet med fenoterol åtföljdes dess regelbundna intag av en liten ökning av bronkial hyperreaktivitet. Det finns vissa tecken på att regelbunden användning av salbutamol åtföljs av en ökning av frekvensen av AFU-episoder och en ökning av svårighetsgraden av inflammation i PD [5].

Kort räckvidd b ₂-Agonister ska användas (inklusive inom ramen för monoterapi) endast "on demand". Det är osannolikt att den vanliga rekommenderade doseringen b ₂-Aconists "on demand" kan förvärra kontrollen över astma, men när man använder höga doser av läkemedlet blir försämringen av kontrollen verklig. Dessutom blir många patienter särskilt känsliga för agonister i närvaro av polymorfism b ₂-Adrenoreceptorer, vilket leder till en snabbare försämring av kontrollen [28]. Förhållandet mellan ökad risk för död hos patienter med astma och användning av höga doser av inandning b ₂- agonister, reflekterar endast svårighetsgraden av sjukdomen. Det är också möjligt att höga doser av inhalerade b ₂-Agonister har en skadlig effekt på BA: s kurs [16]. Patienter som får höga doser b ₂-Agonister (mer än 1,4 aerosolburkar per månad) behöver naturligtvis effektiv antiinflammatorisk behandling, inklusive och för att minska dosen b ₂-Agonister [28]. Med en ökning av behovet av bronkodilatatorer (oftare tre gånger i veckan) anges ytterligare recept på antiinflammatoriska läkemedel och när de förbrukas b ₂-Agonister mer än 3-4 gånger om dagen för att lindra symtomen - en ökning av dosen.

Mottagning kortdistans b ₂-Agonister med anledning av bronkoprotektion är också begränsade till "rimliga gränser" (högst 3-4 gånger per dag). Bronkoskyddande egenskaper b ₂-Agonister tillåter många högkvalificerade idrottare som lider av astma för att konkurrera på internationell nivå (reglerna tillåter användning av kortvarig b ₂-Agonister för förebyggande av AFU, förutsatt att sjukdomen är fysiskt verifierad). Till exempel deltog 67 idrottare från AFU i de olympiska spelen 1984 i Los Angeles, varav 41 mottog medaljer av olika valörer [29]. Känd för att vara oral b ₂-Agonister bidrar till att förbättra prestanda genom att öka muskelmassa, protein och lipidanabolism och psykostimulering [30,31,32]. I en studie av C. Goubart et al. [33] det har visats att effekterna av inandning b ₂- agonister hos friska idrottare är begränsade till endast en liten bronkodilation, som dock kan bidra till förbättring av andningsanpassningen vid belastningens början.

Förlängd inandning b ₂agonister

För närvarande tillgänglig långvarig inhalerad b ₂-Agonister - formoterol och salmeterol utövar sin effekt i 12 timmar med motsvarande bronkodilatoreffekt. Ändå finns skillnader mellan dem. Först och främst är det formoterols hastighet (i form av DPI), jämförbar med den tid då Salbutamol inleddes (i form av DAI) [34], vilket möjliggör användning av formoterol som en ambulans, istället för kortverkande b ₂agonister. Samtidigt är biverkningar vid användning av formoterol signifikant mindre än vid användning av salbutamol [17]. Dessa läkemedel kan användas som monoterapi hos patienter med mild astmabehandling som bronkoprotektorer med AFI. Vid användning av formoterol oftare 2 gånger i veckan "på begäran" är det nödvändigt att lägga till IGCC-behandlingen.

Det bör noteras att monoterapi förlängd b ₂- agonister på regelbunden basis rekommenderas inte, eftersom det fortfarande inte finns några tillförlitliga bevis på deras antiinflammatoriska, sjukdomsmodifierande åtgärder [35].

Det finns vetenskapligt baserade bevis på genomförbarheten av den kombinerade användningen av IGCC och bronkodilatatorer. Kortikosteroider ökar b-uttryck ₂-Receptorer och minska potentiell desensibilisering, medan långvarig b ₂-Agonister ökar känsligheten hos kortikosteroidreceptorer till inhalerade kortikosteroider [36].

Studier hittills föreslår möjligheten till en tidigare utnämning av långvarig inandning b ₂agonister. Till exempel, för patienter med otillräcklig astmakontroll under behandling med 400-800 μg IGCC, ger den extra administreringen av salmeterol en mer fullständig och adekvat kontroll jämfört med en ökning av IGCC-dosen. Formoterol visar en liknande effekt och bidrar samtidigt till att minska frekvensen av sjukdomsförstörningar. Dessa och flera andra studier tyder på att tillsatsen av långvarig inandning b ₂- agonister för låg-mid-dos IGCC-terapi hos patienter med otillräcklig BA-kontroll motsvarar fördubbling av dosen av steroider [5].

För närvarande rekommenderas att använda långvarig inandning b ₂-Agonister endast hos patienter som samtidigt tar emot ICS. Fasta kombinationer, såsom salmeterol med flutikason (Seretid) och formoterol med budesonid (Symbicort), lovar. I det här fallet noteras den bästa överensstämmelsen, risken att endast använda ett av läkemedlen inom ramen för långvarig behandling av sjukdomen är utesluten.

1. National Institute of Health, National Heart, Lung och Blood Institute. Expertpanelrapport 2: Riktlinjer för astmediagnos och hantering. Bethesda, Md: National Institutes of Health, National Heart, Lung och Blood Institute; April 1997. NIH-publikation 97-4051.

2. Lawrence D.R., Benitt P.N. Klinisk farmakologi. I 2 volymer. Moskva: Medicin; 1991

3. Mashkovsky MD Droger. Moskva: Medicin; 1984

4. Visa M. B2-agonister, från farmakologiska egenskaper till daglig klinisk praxis. Internationell verkstadsrapport (baserad på en workshop i London, Storbritannien 28-29 februari, 200)

5. Barnes P.J. b-agonister, antikolinerger och andra icke-steroidala läkemedel. I: Albert R., Spiro S., Jett J., redaktörer. Omfattande respiratorisk medicin. Storbritannien: Harcourt Publishers Limited; 2001. s.34.1-34-10

6. Uppdatering av riktlinjer för astma hos vuxna (redaktionellt). BMJ 2001; 323: 1380-1381.

7. Jonson M. b ₂Adrenoceptoragonister: optimal farmakologisk profil. I: B: s roll ₂-Agonister inom astmahantering. Oxford: Medicinsk gruppen; 1993. s. 6-8.

8. Barnes P.J. beta-adrenerge receptorer och deras reglering. Am J Respir Crit Care Med. 1995; 152: 838-860.

9. Kume H., Takai A., Tokuno H., Tomita T. Regulation of Ca₂+ beroende K + -kanalaktivitet i trakealocyter genom fosforylering. Nature 1989; 341: 152-154.

10. Anderson G.P. Långverkande inhalerade beta-adrenoceptoragonister: jämförande farmakologi av formoterol och salmeterol. Agenter Åtgärder Suppl. 1993; 43: 253-269.

11. Stiles GL, Taylor S, Lefkowitz RJ. Beta-adrenerge receptorer av humant hjärtat: subtyp heterogenitet avgränsad genom direkt radioligandbindning. Life Sci. 1983; 33: 467-473.

12. Tidigare JG, Cochrane GM, Raper SM, Ali C, Volans GN. Självförgiftning med oral salbutamol. BMJ. 1981; 282: 1932.

13. Handley D. Astma-liknande farmakologi och toxicologi hos (S) -isomerer av beta-agonister. J Allergy Clin Immunol. 1999; 104: S69 - S76.

14. Jonson M., Coleman R. Verkningsmekanismer beta-2-adrenoceptoragonister. I: Bisse W., Holgate S., redaktionella. Astma och rhinit. Blackwell Science; 1995. s.1278-1308.

15. Burggsaf J., Westendorp R.G.J., in Veen J.C.C.M et al. Kardiovaskulära biverkningar av inhalerad salbutamol hos hypoxiska astmatiska patienter. Thorax 2001; 56: 567-569.

16. Van Shayck C.P., Bijl-Hoffland I.D., Closterman S.G.M. et al. Potentiell maskeringseffekt på kortvarig uppfattning av kort och långverkande b ₂-Agonister i astma. ERJ 2002; 19: 240-245.

17. Van der Woude H.J., Winter T.N., Aalbers R. Minskad bronkodilaterande effekt av att minska mängden fett ₂ agonister. Thorax 2001; 56: 529-535.

18. Nelson HS. Klinisk erfarenhet av levalbuterol. J Allergy Clin Immunol. 1999; 104: S77 - S84.

19. Lipworth BJ, Hall IP, Tan S, Aziz I, Coutie W. funktion av b. ₂Adrenoceptorer hos astmatiska patienter. Bröst 1999; 115: 324-328.

20. Lipworth BJ, Kopelman G.H., Wheatley A.P. et al. b ₂-Adrenoceptorpromotor-polymorfism: utvidgade mononukleära blodkroppar. Thorax 2002; 57: 61-66.

21. Lima JJ, Thomason DB, Mohamed MH, Eberle LV, Self TH, Johnson JA. Påverkan av genetiska polymorfier hos b ₂-Adrenergisk receptor på farmakodynamik av albuterolbronkdilatorn. Clin Pharm Ther 1999; 65: 519-525.

22. Kotani Y, Nishimura Y, Maeda H, Yokoyama M. b ₂Adrenerga receptorpolymorfismer påverkar luftvägsreaktionen hos salbutamol hos astmatiker. J Astma 1999; 36: 583-590.

23. Taylor, D.R., Sears, M.R., Cockroft D.W. Beta- agonisten kontroversen. Med Clin North Am 1996; 80: 719-748.

24. Spitzer WO, Suissa S, Ernst P, et al. Användningen av beta-agonister och astma. N Engl J Med 1992; 326: 501-506.

25. Sears MR, Taylor DR, Print CG, et al. Regelbunden inhalerad beta-agonistbehandling vid bronkial astma. Lancet 1990; 336: 1391-1396.

26. Handley D. Astma-liknande farmakologi och toxicologi hos (S) -isomerer av beta-agonister. J Allergy Clin Immunol. 1999; 104: S69 - S76.

27. Nelson HS. Klinisk erfarenhet av levalbuterol. J Allergy Clin Immunol 1999; 104: S77 - S84.

28. Liggett S.B. Polymorfier av b ₂Adrenerg receptor i astma. Am J Respir Cri. Care Med 1997; 156: S 156-162.

29. Voy R.O. Den amerikanska olympiska kommitténs erfarenhet av träningsinducerad bronkospasm. Med Sci Exerc 1986; 18: 328-330.

30. Lafontan M, Berlan M, Prudhon M. Les agonistes beta-adrenergiques. Mecanismes d'action: lipomobilisation et anabolisme. Reprod Nutr Develop 1988; 28: 61-84

31. Martineau L, MA Horan, Rothwell NJ, et al. Salbutamol, en b ₂Adrenoceptoragonist, skelettmuskelstyrka hos unga män. Clin Sci 1992; 83: 615-621.

32. Pris AH, Clissold SP. Salbutamol på 1980-talet. En omprövning av dess kliniska effekt. Drugs 1989; 38: 77-122.

33. Goubault C, Perault M-C, Leleu et al. Effekter av inhalerad salbutamol vid utövande av icke-astmatiska idrottsmän Thorax 2001; 56: 675-679.

34. Seberova E, Hartman P, Veverka J, et al. Formoterol ges av Turbuhaler® hade en lax avgivet av pMDI. Programmet för det internationella torsakiska samhällets internationella konferens 1999; 23-28 april 1999; San Diego, Kalifornien. Sammanfattning A637.

35. Wallin A., Sandstrom T., Soderberg M. et al. Inandad formoterol, budesonid och placebo på mild astma. Am J Respir Crit Care Med. 1998; 158: 79-86.

36. Greening AP, Ind PW, Northfield M, Shaw G. Added corticosteroid. Allen Hanburys Limited UK Study Group. Lancet. 1994; 334: 219-224.