Trombofili är tillstånd med ökad blodkoagulation, predisponering mot trombos. De kan vara ärftliga och förvärvade. Nu är de igenkända oftare än tidigare.
Leiden-mutation och protrombin-genmutation
Aktivt protein C förstör faktorerna Va och VIIIa och deltar därigenom i att bibehålla balansen mellan koagulations- och antikoagulationssystem. Punktmutation av faktor V-protein (Leiden-mutation) orsakar resistans av faktor V till aktiverat protein C. I homozygoter av Leiden-mutationen ökas risken för trombos med 50-100 gånger och i heterozygoter, med 3-7 gånger. Leidenmutation är vanligare hos individer av europeiskt (särskilt skandinaviskt) ursprung. Mutationen av protrombingenen G20210A är också ärvt autosomal dominant och orsakar en ökning av nivån av protrombin i blodet. Denna mutation är vanligare hos vita och ökar risken för venös trombos med 2,8 gånger.
Hur mycket dessa mutationer ökar risken för upprepad venös trombos och arteriell trombos är oklart. Leidenmutationen och mutationen av protrombingenen har visat sig öka risken för arteriell trombos hos unga patienter med andra riskfaktorer, särskilt rökning. Dessutom ökar dessa mutationer risken för venös trombos under graviditeten och samtidigt som de tar orala preventivmedel.
Leidenmutationen kan detekteras genom plasmabeständighet mot aktiverat protein C, liksom genom metoder för genodiagnostik som använder PCR.
Mutationen av protrombingenen bestäms med metoderna för gendiagnostik.
Det finns inga tillförlitliga uppgifter om behandling av patienter med dessa mutationer. Akut trombos behandlas på samma sätt som vanligt. De viktigaste frågorna är varaktigheten av antikoagulant terapi. Här är det som alltid nödvändigt att väga risken och den möjliga fördelen med långvarig användning av antikoagulantia. Vid asymptomatiska mutationer bör profylax utföras i situationer som medför ökad risk för trombos.
Brist på naturliga antikoagulanter - protein C, protein S och antitrombin III
En brist i någon av dessa faktorer är förknippad med en ökad risk för venös trombos. Alla dessa tillstånd är ärvda autosomala dominanta, kan observeras i varierande grad uttalad minskning i deras nivå eller aktivitet.
Protein S är en koaktor av protein C när inaktivering av koagulationsfaktorerna Va och VIIIa. I plasma är den delvis bunden till det C4b-bindande proteinet (ett akutfasprotein). Protein C och S nivåer reduceras med DIC, inflammation, akut trombos och leversjukdom. Dessutom kan deras nivå falla under graviditet och orala preventivmedel. Warfarin hämmar syntesen av proteinerna C och S, så det är omöjligt att bestämma deras nivå hos patienter som får warfarin. Administreringen av warfarin utan direkta antikoagulanter orsakar ibland warfarinnekros i huden, främst på platser där fett deponeras. Warfarinekros är baserad på en snabbare uttömning av protein C jämfört med koagulationsfaktorer. Behandlingen består av avbrytande av heparin, föreskrivande av vitamin K och transfusion av frusen frusen plasma för att öka graden av protein C samt introduktion av direkta antikoagulantia.
Antitrombin III syntetiseras i levern såväl som endotelceller; det inaktiverar trombin, faktorerna Xa och IXa. Homozygoter för brist på antitrombin III är mycket sällsynta, de är inte livsdugliga. Nivån av antitrombin III minskar med DIC, sepsis, leversjukdom, nefrotiskt syndrom, orala preventivmedel, under graviditet. Eftersom heparin utövar sin effekt genom antitrombin III, om den senare är bristfällig är motståndet mot heparin möjligt; Som svar på administreringen av heparin förlängs APTT emellertid inte. Antitrombin III-koncentrat produceras, vilket kan användas för att korrigera dess brist tillfälligt.
homocysteinemia
Homocysteinemi är en riskfaktor för venös och arteriell trombos. Ärftlig homocysteinemi kan baseras på defekter i cystathioninsyntetas eller metylentetrahydrofolatreduktas. Förvärvad homocysteinemi utvecklas med brist på vitamin B12, B6 och folsyra medan du röker, med njur- och leverinsufficiens. Folsyra i en dos av 0,5-5 mg / dag inuti tillåter vanligtvis att minska nivån av homocystein i blodet, men det påverkar inte risken för trombos.
Heparinstrombocytopeni
Heparin trombocytopeni är en farlig, men ofta odiagnostiserad komplikation av heparinbehandling. Det är baserat på bildandet av antikroppar (vanligtvis IgG) till heparinkomplexet med trombocytfaktor 4.
Blodplättsfaktor 4 är en cytokin som finns i alfa-granuler av blodplättar. Antikroppar som bildas under heparinstrombocytopeni främjar trombos genom aktivering av trombocyter och endotelceller, liksom bildandet av trombin, vilket leder till trombos av mikrovasculaturen och stora kärl. När heparin först administreras utvecklas trombocytopeni vanligtvis på 5: e till 14: e dagen (dagen då heparinadministration initieras, anses vara noll).
Heparintrombocytopeni diagnostiseras genom att antalet blodplättar minskas med 50% efter start av heparinbehandling eller minskning av antalet med 30% i kombination med ny trombos under behandling med heparin. En ny trombos under behandling med heparin är redan i sig sannolikt att indikera heparin trombocytopeni, men detta symptom är inte patognomoniskt.
Heparintrombocytopeni utvecklas hos 3-5% av patienterna som får unfractionerat heparin. Heparin med låg molekylvikt orsakar det mycket mindre ofta. Efter avbrytande av heparin, om inga andra antikoagulanter föreskrivs, utvecklar 36-50% av patienterna trombos (vanligtvis inom den första månaden). Om du misstänker heparin trombocytopeni, ska heparin inte komma in i patientens blod, använd inte särskilt heparinbelagda katetrar och lämna heparin i katetern för att bevara dess patency. Heparinstromboiopeni kan isoleras eller kan åtföljas av venös och arteriell trombos, inklusive stroke, perifer arteriell trombos och hjärtinfarkt. Andra manifestationer av heparin trombocytopeni inkluderar hypotension orsakad av trombos av binjurarna och binjursinfarkt, hudnekros vid injektionsställen och venös benmärg i extremiteterna. I diagnosen används ett prov med blodplättsaggregering under inverkan av heparin, reaktionen av serotoninfrisättning och en immunanalys för antikroppar mot heparinkomplexet med trombocytfaktor 4. Reaktionen av serotoninfrisättning har högsta känslighet och specificitet.
Behandlingen består i avskaffande av heparin och, i avsaknad av kontraindikationer, utnämning av andra antikoagulantia. För det första används direkt trombinhämmare, lepirudin eller argatroban. Lepirudin verkar längre och utsöndras av njurarna och argatroban - genom levern. Målvärdet för APTT för behandling med lepirudin är 45-60 s, argatroban - 42-84 s. Det finns inga motgift mot detta eller något annat sätt. Transfusion av blodplättmassa kan endast förvärra situationen. Efter trombocytantalet överstiger 100 000 μl-1 kan warfarin ges i låga doser. Tidig administrering av stora doser warfarin kan leda till våtkörning i extremiteterna. Varaktigheten av antikoagulant terapi beror på platsen och andra egenskaper hos trombos. Vad ska vara varaktigheten av antikoagulant terapi i frånvaro av trombos är det emellertid inte klart, med tanke på att risken för trombos är störst under den första månaden, bör behandlingen utföras inte mindre än denna period. Argatroban orsakar en falsk ökning av MHO, så om MHO inte överstiger 4, bör du inte avbryta argatroban. Efter avbrytande av argatroban bör MHO kontrolleras i flera timmar för att säkerställa att det ligger i intervallet 2 till 3.
Antifosfolipidsyndrom
Antifosfolipid syndrom karakteriseras av utseendet av antifosfolipidantikroppar i blodet. Antikroppar mot kardiolipin och lupus antikoagulant är av klinisk betydelse. Detta syndrom kan vara primärt, men koppen finns i andra autoimmuna sjukdomar. Det kan orsaka vanliga aborter, venös och arteriell trombos. Ibland med antifosfolipid syndrom markerade trombocytopeni. Antikroppar mot kardiolipin kan vara av klass IgG, IgM och IgA, de bestäms kvantitativt med användning av ELISA. Titern av IgG-antikroppar korrelerar med risken för trombos. Lupus antikoagulant ökar koaguleringstiden i reaktioner med tromboplastin. Risken för trombos ökar samtidigt ungefär 5 gånger. I fall av trombos mot bakgrund av lupus antikoagulant indikeras långvarig sekundär profylax med warfarin. Samtidigt bör MHO vara högt (ca 3), eftersom risken för återkommande trombos är lägre än vid den vanliga terapeutiska nivån av MHO från 2 till 3. Ett annat sätt att kontrollera antikoagulant terapi är att behålla MHO så att faktorerna II och X är 20-30 % av källan. Med vanliga aborter föreskrivs aspirin och lågmolekylärt heparin under graviditeten.
Maligna neoplasmer
Maligna neoplasmer åtföljs ofta av ökad blodkoagulering. Vid idiopatisk djup ventrombos, maligna neoplasmer, troligen för en given ålder och kön, bör uteslutas.
Andra skäl
För närvarande studeras sådana orsaker till ökad blodkoagulering som en ökning av nivån av faktor VIII, kränkning av fibrinolyssystemet (plasminogenbrist och vävnadsplasminogenaktivator), dysfibrinogenemi och faktor XIII-polymorfism. Vår förståelse för trombofili expanderar. Detektion av trombofili i vissa situationer påverkar behandlingstaktiken (till exempel vid heparin trombocytopeni och antifosfolipid syndrom). Dessa tillstånd bör beaktas vid idiopatisk djup ventrombos, trombos vid ung ålder, ovanlig lokalisering av trombos, återkommande trombos och även i familjehistoria av trombos.
B.Griffin, E.Topol "Cardiology" Moskva, 2008
Hematogen trombofili: obstetriska och gynekologiska aspekter
Trombofili är en tendens att utveckla blodproppar. Det finns hematogena (förändringar i koagulering, antikoagulering och fibrinolytiska system), vaskulär (ateroskleros, vaskulit etc.) och hemodynamisk trombofili (olika cirkulationsstörningar). Hematogen trombofili (HT) distribueras i stor utsträckning i klinisk praxis, komplicerar förloppet av många sjukdomar och kan leda till tidigt funktionshinder och till och med död hos patienter. De viktigaste kliniska manifestationerna av HT är återkommande trombos i venerna och / eller artärer, tromboembolism, ischemi och infarkt av organ, störningar i hjärncirkulationen, liksom andra störningar i de stora kärlen och mikrocirkulationszoner.
Nyare studier har visat att närvaron av trombofili är associerat med en ökad risk för komplikationer (vanliga missfall, placenta insufficiens, fostertillväxt begränsning, preeklampsi), såväl som komplikationer samtidigt tar kombinerade orala preventivmedel (venös trombos).
HT kan vara primär, genetiskt bestämd, såväl som sekundär, associerad med andra sjukdomar. Hemostasstörningar, som ligger till grund för många trombofilier, är ännu inte tillräckligt kända för en bred krets av kollegor och diagnostiseras ofta inte i tid.
Under de senaste åren har det i samband med upptäckten av ett antal tidigare okända genetiskt bestämda hemostasfel som predisponerar trombos (mutation av faktor V Leiden, protrombinmutation, etc.) blivit möjligt att förklara tidigare oförklarliga fall av trombotiska komplikationer. En egenskap av polymorfa varianter av dessa gener är att de inte kan manifestera sig under en lång tid. Patologiska symptom uppträder ofta med ytterligare tillstånd (näring, graviditet, medicinering, livsstil, etc.). Utsläpp av dessa ytterligare villkor bidrar till att effektivt förhindra utvecklingen av sjukdomar och deras komplikationer hos bärare av "defekta" gener.
Det finns två huvudgrupper av hematogen trombofili: 1) främst associerad med förändringar i blodets reologiska egenskaper och cellkomposition; 2) orsakad av primärstörningar i det hemostatiska systemet.
I den första gruppen är isolerad former i samband med ett överskott av blodceller och dess kondensation (polycytemi, erytrocytos, trombocytemi et al.), Brott av formuläret och "deformabelnosti" erytrocyter (t ex multipel trombos och infarkt i sicklecellanemi), med ökad plasma viskositet ( myelom, Waldenstroms sjukdom, kryoglobulinemi, etc.).
I den andra gruppen utmärks följande former: a) associerad med en ökning av trombocytaggregationsfunktionen (inklusive på grund av en obalans mellan stimulanter och plasmagrupperingshämmare); b) associerad med hyperproduktion och hyperaktivitet hos von willebrandfaktor c) associerad med en brist eller abnormitet hos de huvudsakliga fysiologiska antikoagulanterna: antitrombin III, proteiner C och S; g) associerad med en brist eller abnormalitet av blod koagulationsfaktorer och komponenter i den fibrinolytiska och kallikrein - kininsystemet (brist på faktor XII, plasma pre - kallikrein, högmolekylärt kininogen, plasminogenaktivator, en serie av molekylära anomalier av fibrinogen, etc.)..
Alla dessa överträdelser kan vara ärftliga, dvs genetiskt bestämda och förvärvade (symptomatiska). Profylax och behandling av ärftlig trombofili kan genomföras framgångsrikt, i synnerhet av heparin och orala antikoagulantia i service med kliniker. I detta avseende är huvudproblemet i denna del av modern medicin identifiering av markörer av trombofili och utvecklingen av antitrombotiska terapi-regimer (dosering av läkemedel och varaktigheten av deras utnämning).
Det kan antas att känsligheten för trombos bestäms genetiskt. De huvudsakliga mutationer som har hög prognostisk värde är följande:
Mutation av metylentetra-hydrofolatreduktas.
Den mest studerade mutationen är varianten där cytosin (C) nukleotiden i position 677, med hänvisning till den fjärde exonen, ersätts av tymidin (T), vilket leder till ersättning av aminosyraresten av alanin med valinrest i folatbindningsstället. En sådan MTHR-polymorfism kallas C677T-mutationen. Hos individer som är homozygota för denna mutation observeras termolabiliteten hos MTHFR och en minskning av enzymaktivitet till omkring 35% av medelvärdet. Förekomsten av denna mutation åtföljs av en ökning av nivån av homocystein i blodet. En ökning av frekvensen av 677T-allelen noterades inte bara i sen toxikos (preeklampsi), men även i andra komplikationer av graviditet (placentaavbrott, fostrets tillväxtnedgång och fosterets fosterdöd). Kombinationen av 677T-allelen med andra riskfaktorer leder till ökad risk för tidigt missfall.
Leidenmutation av koagulationsfaktor V-genen.
V Leiden-mutation karakteriseras av koagulationsfaktor guanin nukleotid till en adenin nukleotiden vid position 1691. Detta resulterar i en aminosyrasubstitution av arginin för glutamin vid aminosyraposition 506 i proteinkedjan, som är produkten av denna gen. Mutationen är ärvt på ett autosomalt dominant sätt. Förekomsten av Leiden-mutationen ökar sannolikheten för att utveckla ett antal graviditetskomplikationer: missfall i de tidiga stadierna (risken ökar 3 gånger), fördröjd fostrets utveckling, sen toxicos (gestos) och placentainsufficiens.
En av de farligaste komplikationerna vid användning av hormonella preventivmedel är trombos och tromboembolism. Det visade sig att många kvinnor med sådana komplikationer är heterozygotiska bärare av Leiden-mutationen. Samtidigt som du tar hormonella preventivmedel stiger risken för trombos 6 till 9 gånger. Om patienten har en Leiden-mutation ökar risken för att trombos utvecklas samtidigt som man tar orala preventivmedel med 30-50 gånger. Därför föreslår vissa författare att man undersöker förekomsten av Leiden-mutationen hos alla kvinnor som tar hormonella preventivmedel eller kommer att ta dem. Trombos är känd för att vara en av de mest allvarliga komplikationerna i den postoperativa perioden. I USA erbjuder de till exempel att undersöka förekomsten av Leiden-mutationen hos alla patienter som förbereder sig för stora operationer (för livmoderhalsfibrer, äggstockscystor, för kejsarsnitt etc.).
Å andra sidan är den absoluta risken för tromboembolism, enligt litteraturen, i åldersgruppen kvinnor som använder hormonella preventivmedel så låg att även en signifikant ökning av relativ risk kan ha ett mycket relativt värde (18). "Ab posse ad esse consequent non valet" ("Faktiskt följer inte från möjliga", Latin). Således är förekomsten av venös trombos hos unga kvinnor 2 per 10 tusen personer / år och lungtromboembolism är 6 per 100 tusen personer / år. Om vi antar att alla dödliga fall beror på förekomsten av Leiden-mutationen av faktor V, då att identifiera 20-25 tusen kvinnor med denna mutation, måste 500 tusen kvinnor screenas. Genom att förbjuda bärare av mutantgenen att använda orala preventivmedel kan en död per år förebyggas. Kostnaderna för att genomföra en sådan screening kommer att bli enorma. Dessutom, om de kvinnliga mutantgenbärarna, som slutat ta COC, inte använder en annan, lika effektiv metod för preventivmedel, kommer ett antal negativa, potentiellt farliga kliniska konsekvenser faktiskt att uppstå. Således, "Certa amittimus, dum incerta petimus" ("Chasing the doubtful, vi saknar rätt sak", lat.).
Mutation av protrombingenen G20210A.
Mutationen av protrombingenen G20210A kännetecknas av utbytet av guaninukleotiden med adenin-nukleotiden vid position 20210. Om denna mutation är närvarande detekteras ökade mängder kemiskt normal protrombin. Nivået av protrombin kan vara en och en halv - två gånger högre än normalt. Heterozygote bärare av genen är 2 - 3% av företrädarna för den europeiska rasen. Mutationen är ärvt på ett autosomalt dominant sätt. Detta innebär att trombofili förekommer även i en heterozygot bärare av en förändrad gen. När trombos uppstår, hittas G20210A-mutationen ofta i kombination med Leiden-mutationen.
Denna mutation är en riskfaktor för alla komplikationer som är förknippade med Leiden-mutationen (missfall, fetoplacental insufficiens, fosterdöd, gestos, försenad fosterutveckling, placentaavbrott). Det är allmänt erkänt att noggrann bestämning av genetiska markörer kan återspegla exponering för en uppskattad riskfaktor under en patients liv bättre än lämpliga plasmaanalyser, vars resultat kan förändras över tiden.
Antifosfolipid syndrom (Hughes syndrom).
En märklig utförande HT är antifosfolipidsyndrom (APS) - symptom, inklusive venös och / eller arteriell trombos, olika former av obstetriska patologier (främst vanliga missfall), trombocytopeni, och andra olika neurologiska, dermatologiska, kardiovaskulära - kardiovaskulära och hematologiska störningar. 1994, vid ett internationellt symposium om antifosfolipider, föreslogs att kalla ASF med namnet på den engelska reumatologen Hughes, som först beskrev det och gjorde det största bidraget till studien av detta problem.
Antifosfolipidantikroppar (en heterogen population av antikroppar som reagerar med ett brett spektrum av fosfolipider) kan binda direkt till blodplättmembranet, förbättra adhesionen och trombocytaggregeringen; i slutändan kan denna process leda till bildandet av blodpropp. Antifosfolipidantikroppar kan inducera trombotisk effekt på vaskulärt endotelium genom att binda till de endoteliala cellvägg fosfolipider och negativt påverkar den normala produktionen av prostacyklin, som är en vasodilator och hämmare av trombocytaggregation.
Förloppet av hematogen trombofili, svårighetsgraden och förekomsten av trombotiska komplikationer är oförutsägbar, åsikter om behovet av diagnos och terapi är olika, det finns tyvärr inga universella behandlingsregimer för patienter. Hos vissa patienter manifesteras APS huvudsakligen av venös trombos, hos andra - genom stroke, i den tredje - genom obstetrisk patologi eller trombocytopeni.
Eftersom AFS kan potentiellt påverka kärl av någon kaliber (från kapillär till aorta) är spektret av kliniska manifestationer extremt varierande. Den mest karakteristiska manifestationen av APS är utvecklingen av obstetrisk patologi:
- vanligt missfall (två eller flera spontana missfall), icke-utvecklande graviditeter under första och tredje trimestern;
- fosterfosterdöd;
- förtidigt arbete;
- svåra former av preeklampsi (gestos)
- intrauterin tillväxt retardation;
- svåra postpartum komplikationer.
Spektrumet av kliniska manifestationer kräver en bred diagnostisk sökning, införandet av nya mycket känsliga laboratoriemetoder för undersökning. Trots vissa framsteg som gjorts på nästan 20 år när man studerade mekanismerna för utveckling, fortsätter kliniska egenskaper och behandlingsmetoder, trombofilikomplikationer, särskilt under graviditeten, att vara ett av de mest pressande tvärvetenskapliga problemen med modern medicin (5).
Trombofili kan kontrolleras med små doser acetylsalicylsyra (aspirin), heparin, folsyra, intravenösa immunoglobuliner eller cytokininkoncentrat. Patienter med APS är förskrivna indirekta antikoagulantia och antiaggreganter (låga doser acetylsalicylsyra), som används i stor utsträckning för att förebygga trombos som inte är relaterad till APS.
Hantering av patienter med APS har dock sina egna egenskaper, som är förknippad med en hög frekvens av återkommande trombos. Hos gravida kvinnor utan obstetrisk patologi i historien med höga serum-APL-nivåer (men utan kliniska tecken på APS) kan det begränsas till att administrera små doser acetylsalicylsyra (75 mg / dag). Dessa patienter kräver noggrann dynamisk observation, eftersom deras risk för trombotiska komplikationer är ganska hög. För trombofili med upprepade negativa pregnancyutfall, enligt tillgänglig litteratur uppgifter, anmärkningsvärda två behandlingsalternativ: lågmolekylärt heparin enoxaparin - i kvinnor med stadigvarande sent missfall, och behandlingen med folsyra (0,5 till 5 mg per dag) - vid svår preeklampsi. Patienter med både sekundär och primär APS behandlad med höga doser av indirekta antikoagulanter (warfarin), som bidrar till att upprätthålla hypokoaguleringstillståndet, visade en signifikant minskning av frekvensen av återkommande trombotiska komplikationer. Användningen av höga doser av indirekta antikoagulantia är emellertid förknippad med en ökad risk för blödning. Behandling med heparin i en dos av 5000 IE 2 till 3 gånger om dagen i kombination med låga doser acetylsalicylsyra hos kvinnor med återkommande missfall möjliggör en ökning av frekvensen av framgångsrika leveranser med en faktor 2 till 3.
Också rapporterad om effektiviteten av plasmaferes, intravenöst immunoglobulin, användningen av prostacyklinpreparat, fibrinolytiska medel, fiskoljepreparat hos kvinnor med obstetrisk patologi. Stort hopp är för lågmolekylära hepariner, och införandet av nya metoder för antikoagulerande terapi baserat på användning arginalov, giruidinov, antikoagulerande peptid, antiplättmedel (monoklonala antikroppar mot blodplättar, RGD-peptider), och andra. "Nil actum reputans, si quid superessit agendum" ("Tänk inte vad som behöver göras", lat.).
Rationellt förebyggande, tidig diagnos, aktuell och adekvat behandling av olika trombofili kommer således att minska antalet trombotiska komplikationer hos obstetriska gynekologiska patienter.
Leiden-mutationsanalys
Leiden Factor V är ett protein som bildas i levern och är involverat i blodproppsprocessen. Hans andra namn är proaccelerin. Om det finns en defekt i genen som kodar för F5, delas proteinet inte av någon annan komponent av hemostas - protein C. Bärare av en sådan mutation har en tendens till ökad blodkoagulering och trombos.
Det är möjligt att identifiera gendefekten FV Leiden genom att analysera analysen i MSCs lab på Taganskaya. Vårt center är specialiserat på studier, diagnos och behandling av hemostas patologier.
Prisanalys för Leiden mutation *
- 3 500 Р Inledande samråd med en hemostasiolog
- 2 500 º Upprepad samråd med en hemostasiolog
- 1.000 R Analys för mutationer i faktor V-genen (FV Leiden)
- 300 P blodsamling
Beräkning av kostnaden för behandling Alla priser
* Patienter över 18 år är accepterade.
Varför ordinera ett blodprov för faktor V Leiden
Polymorfism (förändring) i F5-genen diagnostiseras hos 20-50% av personer med återkommande trombos och obstetriska komplikationer. Risken för blockering av blodkärlen ökar med ålder, under graviditet, hormon, skador och kirurgiska ingrepp.
Att veta att patienten är en bärare av Leiden-mutationen, kommer läkaren att kunna ordinera förebyggande terapi vid beredningsskedet för operationen. Eller använd en speciell taktik för hantering av graviditet. Också personer med defekt F5 uppvisar ett livslångt intag av antikoagulantia - läkemedel som skyddar mot bildandet av blodproppar.
Leidenmutation och graviditet
Leidenmutation och graviditet
MD Abaeva Inna Sergeevna
Trombofila tillstånd i obstetri är en av de viktiga orsakerna till missfall och fetoplacental insufficiens. Trombofili är en ökad tendens hos den mänskliga kroppen att bilda blodproppar. Kan förvärvas och ärftlig (medfödd). Sjukdomens manifestation i bärare av genetiska trombofila mutationer beror till stor del på ålder, kön, miljöfaktorer och andra andra mutationer. Bärare av sjukdomsallelen får inte ha några kliniska symtom på sjukdomen tills externa faktorer uppträder. Det senare inkluderar: graviditet, postpartumperioden, immobilisering, operation, trauma, tumörer, hormonella droger för preventivmedel eller ersättningsterapi.
Faktor V-mutation har blivit den vanligaste genetiska orsaken till trombofili i den europeiska befolkningen. Det identifierades först och beskrivs av en grupp forskare som arbetar i Leiden (Nederländerna). Härifrån fick det sitt namn - "Leiden mutation." Leiden mutation. Detta inträffade i 1993 den Leyden V genmutationen kännetecknas av koagulering faktor guanin nukleotid till en adenin nukleotiden vid position 1691. Detta resulterar i en aminosyrasubstitution av arginin för glutamin vid aminosyraposition 506 i proteinkedjan, som är produkten av denna gen. Med denna substitution delas inte faktor V av det naturliga antikoaguleringsproteinet C i position 506, vilket är normalt, men blir resistent mot dess verkan. Det finns ett motstånd av faktor V till protein C. Detta tillstånd kallas motstånd mot APC. Som ett resultat av detta motstånd ökar koncentrationen av koagulationssystemets V-faktor i blodet, vilket leder till trombos.
När Faktor V-mutation inträffar livstidsrisken för trombos, vilket är nästan åtta gånger högre än utan mutationen och homozygota bärare av på - 90 raz.V nästan normalt tillstånd i en bärare Leiden mutation kanske inte är tromboser. Trombos utvecklas i närvaro av ytterligare riskfaktorer: graviditet, hormonella preventivmedel, ökar nivån av homocystein, MTHFR-mutationer och protrombingenen, antifosfolipidantikroppar. Det är viktigt att notera att homocysteinemi i sig leder till utveckling av resistens mot APC, så denna kombination blir särskilt farlig. Dessutom är kombinationen av en Leiden-mutation med en mutation av protrombingenen G20210A vanligare än vad som skulle förväntas med en slumpmässig fördelning. Allt detta indikerar vikten av en ganska fullständig undersökning av patienten när ett trombofilt tillstånd misstänks. Närvaron av Leiden-mutation ökar risken för ett antal komplikationer: missfall i början av graviditeten (risk ökar 3-faldigt), släpar utveckling av fostret, sent toxicosis (preeklampsi), placenta-insufficiens. Oftast visar kvinnor med Leiden-mutation trombos i placentan, vilket är orsaken till den ökade risken att utveckla alla ovanstående komplikationer. En av de farligaste komplikationerna av hormonella preventivmedel är trombos och tromboembolism. Det visade sig att många kvinnor med sådana komplikationer är heterozygotiska bärare av Leiden-mutationen. Samtidigt som de tar hormonella preventivmedel stiger risken för trombos 6-9 gånger. Om en patient har en Leiden-mutation ökar risken för att trombos utvecklas under antikonceptionen 30-50 gånger. Därför är det nödvändigt att undersöka förekomsten av Leiden-mutationen hos alla kvinnor som tar hormonella preventivmedel eller att ta dem.
Trombos är en av de fruktansvärda komplikationerna i den postoperativa perioden. Förespråkare av genetik (genomik) föreslår att undersöka förekomsten av Leiden-mutationen hos alla patienter som förbereder sig för större operationer (livmodermom, kejsarsnitt, ovariecyster, etc.).
Screening för att identifiera orsakerna till trombofili är nödvändig i fall där det fanns:
familjehistoria av tromboembolism vid 40 års ålder med släktingar;
tillförlitliga episoder av venös och / eller arteriell trombos före 40 års ålder
återkommande trombos i patienten och närstående
tromboemboliska komplikationer under graviditet och efter förlossning med hormonell preventivmedel;
upprepade förluster av graviditet, stillbirth, intrauterin tillväxt retardation, placental abruption;
tidig inledning av preeklampsi, HELLP syndrom.
Förebyggande av utvecklingen av dessa komplikationer är utnämningen av aspirin, vilket börjar redan före graviditetens början och LMWH-droger. Sådan behandling är säker för fostret och kan dramatiskt minska risken för ett negativt resultat av graviditeten.
MUTATION LEIDEN
Trend mot ökad koagulering och blodproppsbildning (trombofili) är ett globalt problem, den främsta orsaken till dödsfall och handikapp i många utvecklade länder i världen. Frekvensen av venös trombos, enligt världsdata, är 1-2 fall per 1000 personer årligen.
För närvarande studeras olika former av trombofili väl, den ärftliga delen av sjukdomen har identifierats och orsakerna till sjukdomen har fastställts på molekylärgenetisk nivå. De mest signifikanta och ofta förekommande ärftliga defekterna i det hemostatiska systemet som leder till trombofili är polymorfier i generna som kodar för koagulationsfaktor 5 (F5) och koagulationsfaktor 2 (F2, protrombin). Närvaron av två polymorfier ökar samtidigt risken för trombos med nästan 100 gånger.
Den kliniska signifikansen av analysen av mutationer i F5-, F2-generna
Hyperkoagulation på grund av mutationer i generna som kodar för koagulationsfaktorerna F5 och F2 leder till en hög mottaglighet för trombos. De karakteristiska kliniska manifestationerna av trombofili som orsakas av dessa polymorfismer är djup venetrombos och lungtromboembolism (en av de vanligaste komplikationerna hos många sjukdomar, samt postoperativa och postpartumperioder). cerebrala åder, portalår och retinala vener påverkas mindre ofta.
Vidare ökar bäraren av dessa polymorfismer sannolikheten för att utveckla toxicos under graviditet, placentainsufficiens, fördröjd fostrets utveckling och stillbirth. Det finns tecken på en ökad frekvens av förekomsten av dessa polymorfier hos kvinnor med vanliga missfall, särskilt under graviditetens andra trimester. Mutationer av F5, F2-generna är tillförlitligt associerade med tidigt och sent vanligt missfall. En av riskfaktorerna för trombofili hos bärare av dessa mutationer är användningen av kombinerade orala preventivmedel (COC).
Biologi och medicin
Leiden mutation
Ökad blodkoagulering är karakteristisk för de ofta förekommande anomalierna av faktor V (Leiden-mutation), där denna faktor blir resistent mot verkan av protein C. Denna defekt är närvarande hos 20-50% av patienterna med återkommande venös trombos och emboli.
Det har observerats att tillsättning av aktiverat protein C till plasma hos vissa patienter med återkommande venös trombos och emboli inte orsakar förlängning av APTT. Därefter hittades samma mutation av faktor V-genen i alla dessa patienter: ersättning av arginin med glutamin vid position 506. Samtidigt försvinner splitsningsstället för faktor V med protein C och effekten av aktiverad faktor V förlängs.
Cirka 3% av befolkningen är heterozygot för denna gen; Det uppskattas att 25% av fallen av återkommande djup venetrombos och lungemboli är associerade med denna mutation. Denna defekt är farlig både av sig själv och i kombination med andra trombogena faktorer.
Därför ökar heterozygositeten för denna allel risken för venös trombos och emboli under livet med 7 gånger. I kombination med graviditet eller orala preventivmedel ökar risken med 15 gånger.
Med homozygositet ökar risken för trombos med 20 gånger.
Risken ökar också med ålder och med kombinationen av en Leiden-mutation med andra defekter som har låg penetrering (till exempel protein C-brist eller protein S-brist).
Upptäckten av denna defekt gör att vi kan se annorlunda på de många riskfaktorerna för venös trombos och emboli som identifierats i tidigare studier.
Under en klinisk prövning fanns doktorsundersökningen, en Leiden-mutation i cirka 3% av amerikanska manliga läkare. De som senare utvecklade djup venetrombos hade en Leiden-mutation 3 gånger oftare. Personer med denna mutation efter annullering av antikoagulantia (kursens lägsta varaktighet är 3 månader) har återkommande trombos oftare.
Faktor 5 (Leidenmutation) G1691A
funktion:
Kodar protein (faktor V), som är en väsentlig del av blodkoagulationssystemet.
patologi:
Leidenmutationen av koagulationsfaktorn V-genen (ersättning av guanin med adenin vid position 1691) leder till ersättning av arginin med glutamin i position 506 i proteinkedjan som är produkten av denna gen. Mutation leder till resistans (motstånd) av faktor 5 till ett av de huvudsakliga fysiologiska antikoagulanterna - aktiverat protein C.
Resultatet är en hög risk för trombos, systemisk endoteliopati, mikrothrombos och placentainfarkt, nedsatt uteroplacentalt blodflöde.
Polymorfismdata:
- frekvensen av förekomst hos befolkningen - 2-7%;
- frekvens av förekomst hos gravida kvinnor med VTE - 30-50%;
- autosomalt dominerande arv
Kliniska manifestationer:
- oförklarlig infertilitet, preeklampsi, preeklampsi, för tidig avlägsnande av den normalt placerade placentan, vanligt missfall, feto-placenta insufficiens, fosterfosterdöd, försenad fosterutveckling, HELLP-syndrom,
- venös och arteriell trombos och tromboembolism.
Klinisk betydelse:
GG genotyp är normen. Patologisk A-allel (GA, AA-genotyp) - en ökad risk för TF och obstetriska komplikationer.
Man bör komma ihåg att kombinationen av en Leiden-mutation med graviditet, användning av hormonella preventivmedel, ökning av homocysteinnivå, förekomsten av antifosfolipidantikroppar i plasma ökar risken att utveckla TF.
Terapi och blodprov för faktor V Leiden (koagulationsgenotyp, faktor 5 Leiden)
Vad är "Leiden Factor V"?
Detta är en mutation som ökar den genetiska predispositionen till utvecklingen av venös trombos. Det kan orsaka döden.
En blödningsstörning med ökad risk för blodproppar kallas trombofili. Trombofili är ett medfödd hälsotillstånd och termen innehåller flera genetiska sjukdomar som kan öka blodpropp, vilket kan leda till blodproppsbildning - blodproppar som är farliga för liv och hälsa. Graden av fara för denna sjukdom beror till stor del på den plats där trombusen är belägen.
Ibland är trombbildning bildad av det faktum att faktor V Leiden kan orsaka djup venetrombos eller tromboflebit av ytliga vener. Om en blodpropp bildar eller kommer in i blodkärlen i organ som lungor, lever eller hjärna, så finns det en fara för patientens liv. En blodpropp som blockerar blodbanan kan leda till hjärtinfarkt eller stroke. Trombofili hos kvinnor kan orsaka eclampsia, preeklampsi eller döda barns födelse.
Betydelsen av blodprov för faktor V Leiden
Ett blodprov för faktor V Leiden är viktigt för dem som har släktingar med sjukdomen orsakad av denna faktor, och för dem som har trombos.
Venös trombos anses vara en polygen sjukdom. Detta innebär att en tredjedel av personer med ärftlig trombos kan ha två eller flera genetiska defekter. Faktor V Leiden kan orsaka fosterdöd eller flera missfall.
Analysen av faktor V i Leiden utförs vid förtydligande av orsakerna till venös tromboembolism tillsammans med analysen av protombin 20210 och andra blodprov. Det hjälper läkare att förstå orsaken till blodproppar. Dessa tester är särskilt viktiga och användbara om patienten är mindre än 50 år, eller om blodpropp har bildats i bäcken, hjärnan, njurarna, leveren eller venen i ögat.
Det första screeningstestet utförs för att testa resistansen mot aktiverat protein C (APC-resistans, APC). Om en person har resistens mot APC, har han en ökad risk för trombos. Som regel har de som har detta motstånd en mutation, som kallas Leids faktor V. Analysen görs för att kontrollera förekomsten av en genmutation och bestämma dess typ (nämligen heterozygot eller homozygot).
behandling
Behandling av trombofili utförs för att minska koagulering eller dess komplikationer. Det har utförts flera tester för att identifiera olika typer av trombofili. Men vi bör inte glömma övervakningen av hälsotillståndet och förtydliga alla funktioner hos den befintliga sjukdomen.
Mutation leydena vad är det
Etiologi och förekomsten av trombofili. Venös trombos (MIM nr 188050) är en panetnisk multifaktoriell sjukdom; incidensen ökar med ålder och varierar i olika raser. Sjukdomen är sällsynt bland asiater och afrikaner och mer frekvent bland kaukasier.
Specifika predisponeringsfaktorer är stasis, endotelskada och ökad blodkoagulering. Genetiska faktorer har identifierats som förekommer hos 25% av alla patienter, inklusive inhibering av defekter av koagulationsfaktorer och nedsatt blodproppsljus. Leidenfaktor V förekommer hos 12-14%, mutationer i protrombingenen i 6-18% och antitrombin III eller protein C eller S-brist hos 5-15% av patienterna med venös trombos.
Mutationen Arg506Gln i FV-genen, Factor V Leiden, förekommer hos 2-15% friska människor i europeiska populationer; oftast bland svenskar och greker, mer sällan bland asiater och afrikaner. Faktor V Leiden uppenbarligen uppstod som ett resultat av mutationer i förfader efter separation av europeodider från negroider och Mongoloider.
Protein C-brist - Pan-etnisk sjukdom med en frekvens av 0,2-0,4%. Mutationer i PROC-genen sänker vanligen proteinaktiviteten under 55% av normalvärdet.
Patogenes av trombofili
Koagulationssystemet upprätthåller en exakt balans mellan koagulationsbildning och inhibering; Om koagulering råder över koagulationsinhiberande systemet och fibrinolys uppträder emellertid venös trombi. Proteaser och proteinkoaktorer i koaguleringskaskaden aktiveras vid skadans plats, bildande en fibrinkolot och måste sedan inaktiveras för att förhindra spridning av koagulering. Aktiverad faktor V, en kofaktor av faktor X, accelererar omvandlingen av protrombin till trombin.
Faktor V inaktiveras av aktiverat protein C, vilket delar aktiv faktor V i tre ställen (Arg306, Arg506 och Arg679). Den första är splittringen i positionen Arg506, vilket accelererar splittringen vid två andra punkter; splittring vid Arg506-punkten minskar aktiveringsfunktionen för faktor V, medan splittring vid positionen Arg306 stannar sin funktion. Protein S, en ko-faktor av protein C, accelererar inaktiveringen av aktiv faktor V av protein C och förbättrar klyvning vid positionen Arg306.
Mutation av faktor V Leiden leder till förlusten av igenkänningspunkten för protein C i aktiv faktor V, vilket minskar splittring och inaktivering och predisposerar patienten till trombofili. Risken för trombofili är högre hos patienter som är homozygota för faktor V Leiden; Livstidsrisken för venös trombos för heterozygoter och homozygoter för faktor V Leiden är ca 10% respektive 80%.
Erfaren protein C-brist beror på mutationer i den kodande sekvensen och kontrollelementen i PROC-genen. De flesta mutationer är sporadiska, även om vissa, till exempel fransk-kanadensiska 3363insC-mutationen, uppträdde i denna befolkning tack vare förfäderna. I motsats till Leiden V-mutationen, som leder till ökad funktion, stör mutationer i PROC-genen protein C-funktionen, vilket reducerar inaktivering av aktiva koagulationsfaktorer V och VIII och predisponerar för bildandet av blodproppar.
Närvaron av två mutanta alleler i PROC-genen leder vanligen till fulminantpurpura, en form av utbredd intravaskulär koagulering, ofta dödlig om den inte är snabbt igenkänd och behandling utförs inte. Heterozygote protein C-mutationer predisponerar för trombofili, vilket ökar risken för venös trombos under hela livet upp till 20-75%.
I allmänhet kräver övergången från ett tillstånd av ökad luminositet till venös trombos för sameksistens av genetiska och miljömässiga faktorer för patienter som är heterozygotiska för Leiden-polymorfier med faktor V eller PROC-genmutationer. Icke-genetiska faktorer - graviditet, användning av orala preventivmedel, kirurgi, avancerad ålder, neoplasmer, immobilisering och patologi i hjärtat. Genetiska anomalier är olika kränkningar av koagulationsfaktorer, hämning och koagulationsljus.
Fenotyp och utveckling av trombofili
Även om blodproppar kan bildas i vilken ven som helst, uppträder de oftast i områden med skador, i de stora venösa bihålorna eller korsningspunkterna i ventilfickorna i benens vener. Blodproppar i nedre extremiteterna är vanligtvis begränsade till benen på underbenets baksida, men i ungefär 20% av fallen sträcker de sig till de mer proximala kärlen.
Överlappande djupa vener i benet kan orsaka svullnad, heta blinkningar, rodnad, ömhet, uppblåsthet av ytliga vener och dilaterade venösa collaterals, även om många patienter inte har några symtom.
Efter bildning kan en trombos spridas längs venen och i slutändan blockera andra vener, orsaka emboli, avlägsnas genom fibrinolys, eller organiseras och eventuellt rekanaliseras. En emboli är en allvarlig komplikation och kan vara dödlig om den överlappar lungans artärsystem. lungemboli förekommer hos 5-20% av patienterna som ursprungligen har djup venös trombos (kalvåvor).
Däremot förlänger proximal venstrombos venös återgång och orsakar posttrombotiskt syndrom, som kännetecknas av smärta i benen, ödem och frekvent bildande av hudsår.
Med undantag för en eventuell ökning av risken för återfall, liknar symptomen, kursen och resultaten hos patienter med mutationer i PROC- och faktor V-Leiden-generna till andra patienter med trombofili. I allmänhet har obehandlade patienter med proximal venetrombos 40% risk för upprepad venös trombos.
Funktioner av fenotypiska manifestationer av trombofili:
• Ålder av början: mognad
• Djup venös trombos
Trombofili behandling
Diagnosen av benen med djup venös trombos (GHT) är svår eftersom patienterna ofta inte har några symtom, och de flesta tester är relativt okänsliga tills blodproppen spridas proximalt i kalvarnas djupa vener. Oftast används dubbelsidig ultraljud av venerna för att diagnostisera djup venös trombos (GVT); en trombos detekteras antingen genom direkt visuell observation eller logiskt, om venen inte begränsas under kompression. Doppler ultraljud kan detektera onormalt blodflöde i venerna.
Faktor V Leiden kan diagnostiseras direkt genom DNA-analys eller kan misstänkas baserat på definitionen av aktivt protein C. Protein C-brist diagnostiseras genom mätning av dess aktivitet; mutationer i PROC-genen bestäms genom direkt analys av genen.
Behandling under den akuta perioden syftar till att minska spridningen av blodpropp och relaterade komplikationer, särskilt lungemboli; det innehåller vanligen antikoagulantia och den förhöjda positionen av den drabbade lemmen. Efterföljande terapi fokuserar på att förebygga återkommande venös trombos genom att identifiera och förbättra mottagligheten och förhindra blodpropp. Behandlingsriktlinjer för patienter med protein C-brist och Leiden faktor V fortsätter att utvecklas.
Alla av dem bör få standard startbehandling med antikoagulantiska läkemedel i minst 3 månader. Det är fortfarande oklart hur länge patienter med en enda mutantallel ska få behandling med antikoagulantia, men patienter med upprepade fall av venös trombos har vanligtvis en långvarig, eventuellt livslång mottagning av antikoagulantia.
Däremot kräver homozygota patienter för faktor V Leiden, liksom homozygoter för andra mutationer eller komplexa heterozygoter (som i patientens exempel) ett långvarigt intag av antikoagulantia efter det första avsnittet.
Risker för arv av trombofili
Varje barn av ett par, om en av föräldrarna är heterozygotisk för faktor V Leiden, har en 50% risk för att ärva mutantallelen. Med 10% penetrering har varje barn 5% risk för att utveckla venös trombos under hela livet.
Varje parets par, om en av föräldrarna är heterozygot för PROC-mutationen, har också en 50% risk för att ärva mutantallelen. Bedömningen av penetrerande protein C-brist varierar från 20 till 75%; Därför har varje barn en risk på 10-38% för att utveckla venös trombos under livet.
På grund av ofullständig penetration och tillgången till effektiv terapi för heterozygotiska bärare av Leiden-faktor V och PROC-mutationer utförs prenataldiagnos sällan, med undantag för behovet av att detektera homozygota eller förening heterozygote mutationer i PROC-genen. Prenatal detektion av homozygoter eller förening heterozygoter för PROC-mutationer är användbar på grund av svårighetsgraden av sjukdomen och det snabba behovet av behandling under neonatalperioden.
Ett exempel på trombofili. ZH.ZH., en 45-årig affärsman med fransk-svenskt ursprung, hade andfådd dagen efter sin resa över Stilla havet. Hans högra ben var svullet och varmt vid beröring. Efterföljande studier avslöjade en trombus i popliteal och iliac vener och lunganört emboli. Föräldrar J.-J. noterade venös trombos i benen, och min syster dog av lungemboli under graviditeten. Baserat på åldern av J.J. och en familjehistoria, doktorn misstänkte att han hade en ärftlig tendens till trombofili.
Screening för ärftliga orsaker till trombofili avslöjade att patienten är bärare av Leiden-faktor V-mutationen. Efterföljande studier av andra familjemedlemmar identifierade samma mutation i hans faders heterozygot tillstånd, en avliden syster och en hälsosam äldrebror. Dessutom var patienten själv, hans mor, den avlidne systern och en hälsosam äldre syster heterozygot för en ramskiftmutation (3363c) i PROC-genen som kodade för protein C. Således var patienten en dubbel heterozygot i två olika gener som predisponerade för trombos.
- Återgå till innehållet i avsnittet "genetik" på vår hemsida
Blodkoagulationsfaktor 5 (F5). Detektion av G1691A-mutation (Arg506Gln)
Markören är associerad med resistens mot verkan av aktiverat protein C i blodkoagulationssystemet (Leiden-mutation). Det studeras för att identifiera genetisk mottaglighet för tromboembolism, trombos, preeklampsi, tromboemboliska komplikationer under graviditet, ischemisk stroke. Det har prognostiskt värde när man tar orala preventivmedel och hormonbehandling.
Genets namn - F5
Lokalisering av genen på kromosomen - 1q24.2
Genfunktion
F5-genen kodar för koagulationsfaktor V (Leiden-faktor), ett huvudplasmakrotein som reglerar blodkoagulering (koagulering), som fungerar som en kofaktor vid omvandling av protrombin till trombin med F10-faktorn.
Genetisk markör F5 G1691A
Mutationen av F5-genen manifesteras vid ersättning av guanin (G) med adenin (A) i position 1691 och betecknas som den genetiska markören G1691A (synonymer - faktor V Leiden, mutation Leiden, Leiden-mutation). Följaktligen förändras de biokemiska egenskaperna hos enzymet, i vilket ersättningen av aminosyraargininet genom glutamin uppträder.
G1691A - ersättning av guanin (G) med adenin (A) vid position 1691 av DNA-sekvensen som kodar för ett F5-protein.
Arg506Gln - ersättning av aminosyraargininet med glutamin i F5-proteins aminosyrasekvens.
Eventuella genotyper
Förekomstfrekvensen i befolkningen
Förekomsten av allel A varierar mellan 1 och 8% i olika populationer.
Sjukdom markörförening
- tromboembolism
- trombos
- preeklampsi
- Tromboemboliska komplikationer under graviditeten
- Ischemisk stroke
- Risk för tromboemboliska komplikationer vid användning av orala preventivmedel och hormonbehandling
beskrivning
Hemostasystemet är en kombination av biokemiska processer som säkerställer blodets flytande tillstånd, bibehåller sina normala reologiska egenskaper (viskositet), förhindrar och stoppar blödning. Den innehåller koagulationsfaktorer, naturliga antikoagulationsmedel och fibrinolytiska blodsystem. Normalt är processerna i den balanserade, vilket säkerställer blodets flytande tillstånd. Förskjutning av denna jämvikt på grund av interna eller yttre faktorer kan öka risken för blödning och trombos, det vill säga trombofili.
Ärftlig trombofili (en patologi som orsakar ökad tendens till trombos) är en av de vanligaste genetiska störningarna. Det förblir ofta odiagnostiserad och manifesterar sig vanligen i form av djup venetrombos och venös tromboembolism. Koagulationsdysfunktion hos ärftlig trombofili orsakas i de flesta fall av förändringar i koagulationsfaktor II och V-gener associerade med kända genetiska markörer (F2 G20210A, F5 G1691A). De spelar en viktig roll i utvecklingen av trombofili och associerade sjukdomar.
F5-genen kodar koagulationsfaktor V, ett plasmaprotein som cirkulerar ständigt i sin inaktiva form i blodet. Det aktiveras av proteintrombin (F2), som med hjälp av kalciumjoner kombinerar en tung och lätt kedja av faktor V. Aktiverad faktor V (Va) är huvudproteinet som reglerar koagulering (koagulering) av blodet, som fungerar som en kofaktor vid omvandling av protrombin till trombin faktor F10.
Byte av adenin med guanin i position 1691 i F5-genen leder till ersättning av aminosyraargininet med glutamin vid position 506 i F5-proteinmolekylen. Detta är en av de tre områdena med faktor V, i vilken den klyvs av det naturliga antikoaguleringsmedlet, aktiverat protein C. Med denna förändring i genen V (Leiden-mutation) ökar risken för blodproppar signifikant på grund av bristen på möjligheten till negativ reglering av enzymet. Mutationen i F5-genen är ärvd på ett autosomalt dominant sätt, så den patologiska effekten realiseras även med en kopia av den skadade genen.
Uttrycket av trombofila genetiska mutationer beror också på ålder, miljöfaktorer och närvaron av andra mutationer. I bärare av allelen som predisponerar för trombofili kan sjukdomen inte manifestera sig före exponering för provokerande faktorer som graviditet, oral preventivmedel, hormonersättningsterapi, långvarig immobilisering och rökning.
Tillsammans med den ökade risken för trombos kan arvelig trombofili öka sannolikheten för att utveckla obstetriska och gynekologiska komplikationer (vanligt missfall, intrauterin tillväxtfördröjning, gestos, etc.).
Enligt forskning av Gerhardt et al. (2000), bland gravida kvinnor med en historisk venös tromboembolism var prevalensen av faktor V Leiden 43,7%, jämfört med 7,7% bland friska kvinnor.
Risken för trombos ökar med sammankoppling av en mutation i F5-genen och den genetiska markören MTHFR (C677T), såväl som i närvaro av en 20210G-mutation i protrombingenen. Sådana kombinationer ökar risken för trombofili vid tidig ålder och bidrar till mer allvarlig trombos.
I studier av Casas et al. (2004) association av Leiden-mutation med ischemisk stroke visades.
Å andra sidan kan Leiden-mutationen vara fördelaktig ur en evolutionär synvinkel. Detta förklaras av det faktum att kvinnor som bär denna mutation har fördelen att minska risken för blödning under födseln. Således kan den höga förekomsten av en potentiellt skadlig mutation i den allmänna befolkningen vara ett resultat av evolutionärt urval.
Tidig diagnos av genetisk mottaglighet för ökad blodkoagulering och tidig förebyggande och / eller terapeutisk åtgärd kommer att bidra till att undvika allvarliga konsekvenser för hjärt-kärlsystemet och därtill hörande allvarliga sjukdomar. Vidare är förebyggandet av tromboemboliska komplikationer viktiga för säker graviditet i närvaro av ärftlig trombofili.
Tolkning av resultat
- G / G - genotyp, inte predisponering för ökad blodkoagulering
- G / A - genotyp som predisponerar för ökad blodkoagulering, i heterozygot form
- A / A - genotyp som predisponerar för ökad blodkoagulering, i homozygot form
Tolkning av resultaten av studien ska utföras av läkaren i kombination med andra genetiska, anamnesiska, kliniska och laboratorieuppgifter.
Studien rekommenderas i komplexen: