BAR - otillräckligt studerat men effektiva antihypertensiva läkemedel

Sökandet efter ett pålitligt antihypertensivt läkemedel med minimala biverkningar fortsätter i flera århundraden. Under denna tid identifierades orsakerna till tryckökning, många grupper av läkemedel skapades. De har alla olika åtgärdsmekanismer. Men det mest effektiva är läkemedel som påverkar den humorala reglering av blodtryck. De mest tillförlitliga bland dem betraktas för närvarande angiotensinreceptorblockerare (BAR).

Historisk information

En av de första grupperna av läkemedel som påverkar den humorala reglering av tryck var ACE-hämmare. Men övning har visat att de inte är effektiva nog. När allt kommer omkring, producerar ämnet som ökar trycket (angiotensin 2) under påverkan av andra enzymer. I hjärtat av dess utseende bidrar till enzymet chymaza. Följaktligen var det nödvändigt att hitta ett läkemedel som skulle blockera produktionen av angiotensin 2 i alla organ eller skulle vara dess antagonist.

År 1971 skapades det första peptidläkemedlet saralazin. I sin struktur liknar den angiotensin 2. Och därför binder den till angiotensinreceptorer (AT), men det ökar inte trycket. Läkemedlet fungerar bäst med en ökad mängd renin. Och med feokromocytom frigörs en stor mängd adrenalin under påverkan av saralazin. Även om detta läkemedel är ett effektivt antihypertensivt medel har det många nackdelar:

• Syntes av Saralazin är en tidskrävande och dyr process.
• I kroppen förstörs det omedelbart av peptidaser, det verkar bara 6-8 minuter.
• Läkemedlet måste administreras intravenöst, genom dropp.

Därför var det inte allmänt distribuerat. Det används för att behandla hypertonisk kris.

Sökningen efter ett mer effektivt, långverkande läkemedel fortsatte. 1988 skapades den första icke-peptid BAR, losartan. Det började användas i stor utsträckning 1993.

Senare visade sig att angiotensinreceptorblockerare är effektiva för behandling av hypertoni, även med sådana comorbiditeter som:

• typ 2 diabetes;
• nefropati;
• kroniskt hjärtsvikt.

De flesta drogerna i denna grupp har en kortverkande effekt, men nu har olika barer skapats som ger en långsiktig minskning av trycket.

Varför och hur BAR sänker blodtrycket

Funktionen för reglering av blodtryck utförs av angiotensin 2-polypeptiden, BAR är dess konkurrenter. De binder till AT-receptorerna, men till skillnad från angiotensin 2 orsakar de inte:

• vasokonstrictorverkan;
• frisättning av norepinefrin, adrenalin;
• natrium- och vattenretention
• öka volymen av cirkulerande blod.

Angiotensinreceptorblockerare sänker inte bara blodtrycket. De, liksom ACE-hämmare:

• förbättra njurfunktionen vid diabetisk nefropati
• minska vänster ventrikulär hypertrofi;
• förbättra blodcirkulationen vid kroniskt hjärtsvikt.

BAR används också för förebyggande av ateroskleros, strukturförändringar i hjärt- och njurvävnaderna.

Många BAR har skapats, och endast en läkare kan välja vilket läkemedel som är bättre. När allt kommer omkring skiljer de sig inte bara i deras struktur.

Angiotensinreceptorblockerare kan vara aktiva former av läkemedel och proläkemedel. Till exempel har valsartan, telmisartan, eprosartan sig farmakologisk aktivitet. Och candesartan aktiveras efter metaboliska omvandlingar.

BAR kan också ha aktiva metaboliter. De har en:

De aktiva metaboliterna av dessa läkemedel är starkare och håller mycket längre än läkemedlen själva. Den aktiva metaboliten för losartan verkar exempelvis 10-40 gånger mer effektivt.

Även BAR skiljer sig i receptorbindningsmekanism:

• konkurrerande antagonister (losartan, eprosortan) binder reversibelt till receptorer;
• icke-konkurrerande antagonister (valsartan, irbesartan, candesartan, telmisartan).

Kliniska studier pågår för närvarande på hur exakt BAR påverkar receptorer.

Viktigt att veta! För närvarande har BAR-forskningen bara börjat och slutar inte tidigare än inom 4 år. Men det är redan känt att de inte kan tas under graviditet, bilateral stenos av njurartärerna, hyperkalemi.

Funktioner av användningen av baren

Till skillnad från saralazina har nya droger en längre effekt, de kan tas i form av tabletter. Moderna angiotensinreceptorblockerare binder väl till plasmaproteiner. Minsta varaktigheten av deras borttagning från kroppen är 9 timmar.

De kan tas oberoende av måltiden. Den största mängden läkemedel i blodet uppnås efter 2 timmar. Med konstant användning ställs den stationära koncentrationen inom en vecka.

BAR används också för att behandla högt blodtryck om ACE-hämmare är kontraindicerade. Dosen beror på vilken typ av läkemedel som väljs och patientens individuella egenskaper.

Rekommendera BAR med försiktighet, eftersom forskningen pågår och alla biverkningar inte har identifierats. De vanligaste föreskrifterna:

• valsartan;
• irbesartan;
• kandesartan;
• losartan;
• telmisartan;
• eprosartan.

Även om alla dessa läkemedel är angiotensin 2-blockerare, är deras effekt något annorlunda. Korrekt välja det mest effektiva läkemedlet, beroende på de enskilda egenskaperna hos patienten kan bara vara en läkare.

valsartan

Det ordineras för behandling av högt blodtryck. Det blockerar endast AT-1-receptorerna, som är ansvariga för att vascularväggen kommer att tona. Efter en enda ansökan visas effekten efter 2 timmar. Dosen ordineras av läkaren beroende på patientens individuella egenskaper, eftersom läkemedlet i vissa fall kan skada.

1. Före användning är korrigering av kränkningar av vatten-saltmetabolism obligatorisk. Vid hyponatremi kan användningen av diuretika valsartan orsaka persisterande hypotoni.
2. Hos patienter med renovaskulär hypertoni är det nödvändigt att kontrollera serumkreatinin och urea nivåer.
3. Eftersom läkemedlet huvudsakligen utsöndras i gallan, rekommenderas det inte för obstruktion av gallvägarna.
4. Valsartan kan orsaka hosta, diarré, ödem, sömnstörningar och minskad libido. Med användningen ökar risken för virusinfektioner avsevärt.
5. När du tar drogen rekommenderas att vara försiktig när du utför potentiellt farligt arbete, köra bil.

På grund av otillräcklig kunskap är valsartan inte ordinerat för barn som är gravida eller ammar. Använd försiktighet med andra droger.

irbesartan

Sänker koncentrationen av aldosteron, eliminerar vasokonstrictor effekten av angiotensin 2, minskar belastningen på hjärtat. Men det undertrycker inte kinas som förstör bradykin. Den maximala effekten av läkemedlet är 3 timmar efter administrering. Med terminering av den terapeutiska kursen av blodtryck återgår det gradvis till sitt ursprungliga värde. Till skillnad från de flesta BARRAR påverkar irbesartan inte lipidmetabolism och hindrar därför inte utvecklingen av ateroskleros.

Drogen måste tas dagligen samtidigt. Om du saknar mottagningen, då nästa gång dosen inte kan fördubblas.

Irbesartan kan orsaka:

Till skillnad från valsartan kan den kombineras med diuretika.

kandesartan

Läkemedlet expanderar blodkärl, minskar hjärtslag och ton i kärlväggen, förbättrar blodflödet i njurarna, accelererar utsöndringen av vatten och salter. Den antihypertensiva effekten uppträder gradvis och varar en dag. Dosen valts individuellt beroende på olika faktorer.

1. Vid svår njursvikt börjar behandlingen med låga doser.
2. Vid leversjukdomar rekommenderas läkemedlet att tas med försiktighet, eftersom metaboliten som bildas i levern från proläkemedlet är mest aktiv.
3. Det är inte önskvärt att kombinera candesartan med diuretika. Persistent hypotension kan utvecklas.

Läkemedlet rekommenderas inte för gravida kvinnor, ammande mödrar och barn på grund av otillräcklig kunskap. En absolut kontraindikation mot användningen av en kränkning av njurarna och leveren.

Losartan kalium

Förutom att detta BAR effektivt sänker blodtrycket, ökar det utsöndringen av vatten och natrium från kroppen, sänker koncentrationen av urinsyra i blodet. För att uppnå en positiv effekt vid behandling av högt blodtryck rekommenderas en lång behandlingstid i minst 3 veckor. Dosen väljs individuellt och beror på flera faktorer:

1. Förekomsten av samtidiga sjukdomar. Vid lever, föreskriver njurinsufficiens ett minimumsbelopp.
2. Vid kombinationsbehandling av losartan med diuretika bör den dagliga dosen inte överstiga 25 mg.
3. Om biverkningar uppträder (yrsel, hypotoni) minskar inte läkemedlets mängd, eftersom de har en svag och skiftande karaktär.

Även om läkemedlet inte har uttalade biverkningar och kontraindikationer, rekommenderas det inte under graviditet, amning, barn. Den optimala dosen väljs av läkaren.

telmisartan

En av de mest kraftfulla BAR. Det kan förskjuta angiotensin 2 från bindning till ATl-receptorer, men visar inte affinitet för andra AT-receptorer. Dosen är ordinerad individuellt, eftersom det i vissa fall även en liten del av läkemedlet är tillräckligt för att orsaka hypotoni. Till skillnad från losartan och candesartan ändras dosen inte när njurarna är nedsatta.

Rekommendera inte telmisartan:

• patienter med primär aldosteronism
• med allvarlig nedsatt lever- och njurefunktion
• gravida, ammande barn och ungdomar.

Telmisartan kan orsaka diarré, dyspepsi och angioödem. Användningen av läkemedlet framkallar utvecklingen av infektionssjukdomar. Det kan finnas smärta i nedre delen av ryggen, musklerna.

Viktigt att veta! Den maximala antihypertensiva effekten uppnås inte tidigare än en månad efter starten av behandlingen. Det är därför inte möjligt att öka dosen av telmisartan om behandlingen inte är effektiv under de första veckorna.

eprosartan

Hos friska människor hämmar eprosart verkan av angiotensin 2 på blodtryck, njurblodflöde och aldosteronsekretion. Vid artär hypertoni ger den en konstant och mild hypotensiv effekt, som kvarstår under hela dagen. Efter att ha tagit den första dosen uppträder inte ortostatisk hypotension (en minskning av trycket vid förändring av kroppens position). Plötslig upphörande av intaget åtföljs inte av svår hypertoni. Eprosartan har ingen effekt på hjärtfrekvensen, blodsockernivån. Därför finns ingen särskild klinisk betydelse för behandling av hypertoni vid diabetes mellitus, takykardi.

Eprosartan är effektivt för behandling av primär hypertoni. Det rekommenderas för njursvikt av varierande svårighetsgrad.

Vid användning kan sidoreaktioner uppstå:

• yrsel;
• diarré;
• rinit;
• huvudvärk;
• hosta;
• andfåddhet;
• bröstsmärta.

Dessa biverkningar är kortlivade, ingen ytterligare behandling krävs eller läkemedlet återkallas.

Eprosartan rekommenderas inte för gravida kvinnor, barn med primär hyper aldosteronism, med njurartärstenos.

Det är viktigt att komma ihåg! Åtgärd BAR studeras fortfarande. Därför rekommenderas de inte för barn som är gravida, i kombination med andra droger. De identifierade biverkningarna är mindre, men endast en läkare kan ordinera en terapeutisk kurs, eftersom dosering och varaktighet av behandlingen beror på olika faktorer, inklusive verkningsmekanismen för läkemedel relaterade till BAR.

Farmakologisk grupp - Angiotensin II-receptorantagonister (AT₁-subtyp)

Undergruppsberedningar är uteslutna. aktivera

beskrivning

Angiotensin II-receptorantagonister eller AT-blockerare₁-receptorer - en av de nya grupperna av antihypertensiva läkemedel. Det kombinerar läkemedel som modulerar funktionen av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) genom interaktion med angiotensinreceptorer.

RAAS spelar en viktig roll vid reglering av blodtryck, patogenesen av arteriell hypertension och kroniskt hjärtsvikt (CHF), liksom ett antal andra sjukdomar. Angiotensiner (från kärl och kärl) - peptider bildade i kroppen från angiotensinogen, vilket är ett glykoprotein (alfa₂-globulin) av blodplasma, syntetiserad i levern. Under inverkan av renin (ett enzym bildat i njurens juxtaglomerulära apparat) hydrolyseras en angiotensinogenpolypeptid som inte har tryckaktivitet för att bilda angiotensin I, en biologiskt inaktiv dekapeptid som lätt genomgår ytterligare transformationer. Under inverkan av ett angiotensin-omvandlande enzym (ACE) som bildas i lungorna, omvandlas angiotensin I till en oktapeptid - angiotensin II, som är en högaktiv endogen pressorförening.

Angiotensin II är RAAS huvudsakliga effektorpeptid. Den har en stark vasokonstrictor effekt, ökar den runda kontaktpunkten, orsakar en snabb ökning av blodtrycket. Dessutom stimulerar det utsöndringen av aldosteron, och i höga koncentrationer ökar utsöndringen av antidiuretiskt hormon (ökad reabsorption av natrium och vatten, hypervolemi) och orsakar sympatisk aktivering. Alla dessa effekter bidrar till utvecklingen av högt blodtryck.

Angiotensin II metaboliseras snabbt (halveringstiden är 12 min) med deltagande av aminopeptidas A med bildningen av angiotensin III och vidare under påverkan av aminopeptidas N-angiotensin IV, som har biologisk aktivitet. Angiotensin III stimulerar produktionen av aldosteron genom binjurarna, har positiv inotrop aktivitet. Angiotensin IV anses vara involverat i reglering av hemostas.

Det är känt att förutom det systemiska blodflödet i RAAS, vars aktivering leder till korttidseffekter (inklusive vasokonstriktion, ökat blodtryck, aldosteronsekretion) finns det lokala (vävnad) RAAS i olika organ och vävnader, inklusive i hjärtat, njurar, hjärnor, blodkärl. Ökad aktivitet av vävnad RAAS orsakar långsiktiga effekter av angiotensin II, vilket uppvisar strukturella och funktionella förändringar i målorganen och leder till utvecklingen av sådana patologiska processer som myokardiell hypertrofi, myofibros, aterosklerotisk vaskulär skada, njurskador etc.

För närvarande har det visat sig att hos människor, förutom den ACE-beroende vägen för omvandling av angiotensin I till angiotensin II, finns det alternativa sätt - med deltagande av kymaser, cathepsin G, tonin och andra serinproteaser. Chymaser eller chymotrypsinliknande proteaser är glykoproteiner med en molekylvikt av omkring 30 000. Chymaser har en hög specificitet med avseende på angiotensin I. I olika organ och vävnader dominerar antingen ACE-beroende eller alternativt sätt att bilda angiotensin II. Sålunda detekterades ett seriärt serinproteas, dess DNA och mRNA i human myokardvävnad. Samtidigt finns den största mängden av detta enzym i myokardiet i vänstra kammaren, där chymasvägen står för mer än 80%. Chiamasberoende bildning av angiotensin II är utbredd i myokardiell interstitium, adventitia och vaskulär media, medan ACE-beroende - i blodplasma.

Angiotensin II kan också bildas direkt från angiotensinogen genom reaktioner katalyserade av plasminogen vävnadsaktivator, tonin, katepsin G, etc.

Man tror att aktiveringen av alternativa vägar för bildandet av angiotensin II spelar en stor roll i processerna för kardiovaskulär remodeling.

De fysiologiska effekterna av angiotensin II, som andra biologiskt aktiva angiotensiner, realiseras på cellulär nivå genom specifika angiotensinreceptorer.

Hittills har förekomsten av flera subtyper av angiotensinreceptorer upprättats: АТ₁, PÅ₂, PÅ₃ och AT₄ och andra

Hos människor har två subtyper av membranbundna, G-proteinkopplade angiotensin II-receptorer - AT-subtypen - identifierats och studerats mest fullständigt.₁ och AT₂.

PÅ₁-receptorer lokaliseras i olika organ och vävnader, främst i blodkärlens släta muskler, hjärta, lever, binjur, njurar, lungor, i vissa delar av hjärnan.

De flesta av de fysiologiska effekterna av angiotensin II, inklusive negativa effekter, medieras av antikroppar.₁-receptorer:

- arteriell vasokonstriktion, inklusive vasokonstriktion av renal glomerulära arterioler (speciellt de som är utåtgående), en ökning av hydraultrycket i renal glomeruli,

- ökad reabsorption av natrium i proximal renal tubuli,

- aldosteronsekretion av binjurebarken,

- utsöndring av vasopressin, endotelin-1,

- ökad frisättning av norepinefrin från sympatiska nervändar, aktivering av det sympatiska adrenala systemet,

- proliferation av vaskulära glattmuskelceller, intimal hyperplasi, kardiomyocythypertrofi, stimulering av kärl- och hjärtomvandlingsprocesser.

Vid hypertension mot bakgrund av överdriven aktivering av RAAS, AT-medierad₁-receptorer, bidrar effekterna av angiotensin II direkt eller indirekt till en ökning av blodtrycket. Vidare åtföljs stimuleringen av dessa receptorer med den skadliga effekten av angiotensin II på kardiovaskulärsystemet, inklusive utvecklingen av myokardiell hypertrofi, försvagning av artärvägg etc.

Effekter av angiotensin II medierat av antikroppar₂-receptorer har bara upptäckts de senaste åren.

Ett stort antal AT₂-receptorer som finns i fostrets vävnader (inklusive i hjärnan). I postnatalperioden, mängden AT₂-receptorer i mänskliga vävnader reduceras. Experimentella studier, speciellt hos möss i vilka genen som kodar för AT stördes₂-receptorer föreslår deras deltagande i processerna för tillväxt och mognad, inklusive proliferation och differentiering av celler, utveckling av embryonala vävnader och bildandet av utforskande beteende.

PÅ₂-receptorer finns i hjärtat, blodkärl, binjurar, njurar, vissa delar av hjärnan, reproduktionsorgan, inklusive i livmodern, atrezirovanny folliklar av äggstockarna, såväl som i hud sår. Det visas att antalet AT₂-receptorer kan öka med vävnadskador (inklusive blodkärl), hjärtinfarkt, hjärtsvikt. Man tror att dessa receptorer kan vara involverade i processerna för vävnadsregenerering och programmerad celldöd (apoptos).

Nya studier har visat att de kardiovaskulära effekterna av angiotensin II medieras av AT₂-receptorer, den motsatta effekten som orsakas av exciteringen av at₁-receptorer, och är relativt milda. AT-stimulering₂-receptorer åtföljs av vasodilation, hämning av celltillväxt, inklusive undertryckande av cellproliferation (endotel- och glattmuskelceller i kärlväggen, fibroblasterna, etc.), inhibering av kardiomyocythypertrofi.

Den fysiologiska rollen av angiotensin II-receptorer av den andra typen (AT₂) hos människor och deras förhållande till kardiovaskulär homeostas är för närvarande inte fullt ut förstådd.

Mycket selektiva AT-antagonister syntetiserades₂-receptorer (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), vilka används i experimentella studier av RAAS.

Andra angiotensinreceptorer och deras roll hos människor och djur är dåligt förstådda.

AT-subtyper isolerades från råttmangangiumcellodling₁-receptorer - AT_1a och AT_1b, olika affiniteter för peptidagonister av angiotensin II (hos människor, fanns inte dessa subtyper). AT isolerades från råtta placenta._1c-receptorsubtyp, vars fysiologiska roll ännu inte är klar.

PÅ₃-receptorer med affinitet för angiotensin II finns på membran av neuroner, deras funktion är okänd. PÅ₄-receptorer som finns på endotelceller. Interaktion med dessa receptorer stimulerar angiotensin IV frisättningen av plasminogenaktivator typ 1-hämmare från endotelet. PÅ₄-receptorer hittades också på neuronmembran, inkl. i hypotalamus, förmodligen i hjärnan, förmedlar de kognitiva funktioner. Tropic till AT₄-Förutom angiotensin IV har angiotensin III också receptorer.

Långtidsstudier av RAAS avslöjade inte bara betydelsen av detta system vid regleringen av homeostas, vid utvecklingen av hjärt-kärlsjukdomar och på inverkan på målorganens funktioner, bland annat hjärtat, blodkärlen, njurarna och hjärnan är viktigast, men ledde också till att läkemedel skapades, med målsättning att agera på de enskilda länkarna i RAAS.

Den vetenskapliga grunden för framställning av läkemedel som verkar genom att blockera angiotensinreceptorer var studien av angiotensin II-hämmare. Experimentella studier visar att angiotensin II-antagonister, som kan blockera bildandet eller verkan och därigenom minska RAAS-aktiviteten, är angiotensinogenbildningsinhibitorer, reninsyntesinhibitorer, ACE-bildning eller aktivitetshämmare, antikroppar, angiotensinreceptorantagonister, inklusive syntetiska icke-peptidföreningar, specifika blockerande antikroppar₁-receptorer etc.

Den första blockeraren av angiotensin II-receptorer, introducerad i terapeutisk praxis 1971, var saralazin, en peptidförening liknande struktur i förhållande till angiotensin II. Saralazin blockerade angripensins II-pressorverkan och sänkte tonen i perifera kärl, minskat plasma aldosteron, sänkt blodtryck. Men i mitten av 70-talet. erfarenhet av saralazina visade att den har egenskaper hos en partiell agonist och i vissa fall ger en dålig förutsägbar effekt (i form av överdriven hypotension eller hypertoni). Samtidigt uppenbarades en bra hypotensiv effekt under förhållanden som var förknippade med en hög reninnivå, medan blodtrycket ökade mot bakgrund av en låg nivå av angiotensin II eller med snabb injektion. På grund av närvaron av agonistiska egenskaper, såväl som på grund av syntesens komplexitet och behovet av parenteral administration, fick inte Saralazin bred praktisk tillämpning.

I början av 1990-talet syntetiserades den första icke-peptidselektiva AT-antagonisten.₁-receptor, som är effektiv när den tas oralt - losartan, som har fått praktisk användning som ett antihypertensivt medel.

För närvarande används flera syntetiska icke-peptid-selektiva antikroppar eller genomgår kliniska prövningar i världens medicinska praxis.₁-blockerare - valsartan, irbesartan, candesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartanmedoxomil, azilsartanmedoxomil, zolarsartan, tazosartan (zolarsartan och tazosartan är ännu inte registrerade i Ryssland).

Det finns flera klassificeringar av angiotensin II-receptorantagonister: genom kemisk struktur, farmakokinetiska egenskaper, receptorbindningsmekanism etc.

Enligt den kemiska strukturen hos icke-peptidblockerare AT₁-receptorer kan delas in i tre huvudgrupper:

- bifenyltetrazolderivat: losartan, irbesartan, candesartan, valsartan, tazosartan;

- biphenyl nettrazolovye föreningar - telmisartan;

- Ej bifenyl-nettrazolföreningar - eprosartan.

Enligt närvaron av farmakologisk aktivitet, AT-blockerare₁-receptorerna är uppdelade i aktiva doseringsformer och prodrugs. Således har valsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan sig själva farmakologisk aktivitet, medan candesartankilexetil blir aktiv endast efter metaboliska omvandlingar i levern.

Dessutom AT₁-blockerare varierar beroende på närvaron eller frånvaron av aktiva metaboliter. Aktiva metaboliter finns tillgängliga i losartan och tazosartan. Den aktiva metaboliten för losartan - EXP-3174 har till exempel en starkare och långvarigare effekt än losartan (med farmakologisk aktivitet, EXP-3174 överstiger losartan med 10-40 gånger).

Enligt receptorbindningsmekanismen, AT-blockerare₁-receptorer (liksom deras aktiva metaboliter) är uppdelade i konkurrerande och icke-konkurrerande angiotensin II-antagonister. Så, losartan och eprosartan är reversibelt bundna till AT.₁-receptorer och är konkurrerande antagonister (d.v.s. under vissa förhållanden, till exempel med ökade nivåer av angiotensin II som svar på en minskning av BCC, kan förskjutas från bindningsställena) medan valsartan, irbesartan, candesartan, telmisartan och den aktiva metaboliten av losartan EXP -3174 verkar som icke-konkurrerande antagonister och binder till receptorer irreversibelt.

Den farmakologiska effekten av denna grupp av läkemedel beror på eliminering av de kardiovaskulära effekterna av angiotensin II, inkl. vasopressor.

Det antas att den antihypertensiva effekten och andra farmakologiska effekter av angiotensin II-receptorantagonister realiseras på flera sätt (en direkt och flera medierad).

Den huvudsakliga verkningsmekanismen för läkemedel i denna grupp är associerad med AT-blockaden₁-receptorer. Alla är mycket selektiva antagonister av AT₁-receptorer. Det visas att deras affinitet för AT₁- överstiger den för AT₂-tusentals gånger till receptorer: för losartan och eprosartan mer än 1 tusen gånger, telmisartan - mer än 3 tusen irbesartan - 8,5 tusen aktiv metabolit av losartan EXP-3174 och candesartan - 12 tusen olmesartan - 12, 5 tusen, valsartan - 20 tusen gånger.

AT-blockering₁-receptorer förhindrar utvecklingen av effekterna av angiotensin II medierad av dessa receptorer, vilket förhindrar den negativa effekten av angiotensin II på vaskulär ton och åtföljs av en minskning av förhöjt blodtryck. Långtidsanvändning av dessa läkemedel leder till en försvagning av de proliferativa effekterna av angiotensin II i relation till vaskulära glattmuskelceller, mesangialceller, fibroblaster, en minskning av kardiomyocythypertrofi etc.

Det är känt att AT₁-receptorer av den juxtaglomerulära apparaten hos njurarna är involverade i reglering av reninfrisättning (enligt principen om negativ återkoppling). AT-blockering₁-receptor orsakar en kompensatorisk ökning av renins aktivitet, ökad produktion av angiotensin I, angiotensin II, etc.

Under förhållanden med högt innehåll av angiotensin II på bakgrund av AT-blockering₁-receptorer uppvisar de skyddande egenskaperna hos denna peptid, realiserad genom stimulering av AT₂-receptorer och uttryckt i vasodilation, saktning av proliferativa processer etc.

Dessutom bildas angiotensin (1-7) mot bakgrund av en ökad nivå av angiotensiner I och II. Angiotensin (1-7) bildas från angiotensin I under verkan av neutralt endopeptidas och från angiotensin II under verkan av prolyl endopeptidas och är en annan RAAS-effektorpeptid, vilken har en vasodilaterande och natriuretisk effekt. Effekterna av angiotensin (1-7) förmedlas genom den så kallade, ännu inte identifierade AT_x receptorer.

Nyliga studier av endoteldysfunktion vid arteriell hypertoni antyder att de kardiovaskulära effekterna av angiotensinreceptorblockerare också kan associeras med modulering av endotelet och effekter på produktionen av kväveoxid (NO). De experimentella data som erhållits och resultaten av individuella kliniska studier är ganska motsägelsefulla. Kanske mot bakgrunden av AT-blockaden₁-receptorer, ökar endotelberoende syntes och frisättning av kväveoxid, vilket bidrar till vasodilation, reducerar blodplättsaggregering och reducerar cellproliferation.

Således är den specifika blockaden av AT₁-receptorn tillåter dig att ge en uttalad antihypertensiv och organisk skyddande effekt. Mot blockaden av AT₁-receptorer hämmas av de negativa effekterna av angiotensin II (och angiotensin III, som har affinitet för angiotensin II-receptorer) på hjärt-kärlsystemet och förmodligen uppvisar dess skyddande effekt (genom att stimulera AT₂-receptorer) och utvecklar också effekten av angiotensin (1-7) genom att stimulera AT_x-receptorer. Alla dessa effekter bidrar till vasodilation och försvagning av den proliferativa effekten av angiotensin II i relation till vaskulära och hjärtceller.

AT-antagonister₁-receptorer kan tränga in i blod-hjärnbarriären och hämma aktiviteten hos mediatorprocesser i sympatiskt nervsystem. Blockering av presynaptisk AT₁-receptorer av sympatiska neuroner i centrala nervsystemet, de hämmar frisättningen av norepinefrin och reducerar stimuleringen av adrenerge receptorer av vaskulär glattmuskel, vilket leder till vasodilation. Experimentella studier visar att denna ytterligare mekanism för vasodilaterande verkan är mer karakteristisk för eprosartan. Data om effekten av losartan, irbesartan, valsartan och andra i sympatiska nervsystemet (vilket uppenbarades vid doser som överstiger terapeutiska sådana) är mycket motsägelsefulla.

Alla AT-receptorblockerare₁ Göra gradvis, den antihypertensiva effekten utvecklas smidigt, inom några timmar efter en enstaka dos, och varar upp till 24 timmar. Med regelbunden användning uppnås vanligtvis en uttalad terapeutisk effekt inom 2-4 veckor (upp till 6 veckor) av behandlingen.

Funktionerna för farmakokinetiken hos denna grupp av läkemedel gör användningen lämplig för patienterna. Dessa läkemedel kan tas oberoende av måltiden. En enstaka dos är tillräcklig för att säkerställa en god antihypertensiv effekt under dagen. De är lika effektiva hos patienter av olika kön och ålder, inklusive patienter äldre än 65 år.

Kliniska studier visar att alla angiotensinreceptorblockerare har en hög antihypertensiv och uttalad organskyddande effekt, god tolerans. Detta möjliggör deras användning tillsammans med andra antihypertensiva läkemedel för behandling av patienter med kardiovaskulär patologi.

Huvudindikationen för klinisk användning av angiotensin II-receptorblockerare är behandling av högt blodtryck av varierande svårighetsgrad. Monoterapi är möjlig (med mild arteriell hypertoni) eller i kombination med andra antihypertensiva medel (med måttliga och svåra former).

För närvarande ges i enlighet med rekommendationerna från WHO / MOG (International Society for Hypertension) en kombinationsterapi. Den mest rationella för angiotensin II-receptorantagonister är deras kombination med tiaziddiuretika. Läggande av diuretikum i låga doser (till exempel 12,5 mg hydroklortiazid) förbättrar effektiviteten av behandlingen, vilket bekräftas av resultaten av randomiserade multicenterstudier. Skapat beredningar vilka innefattar kombinationen - Gizaar (Losartan + hydroklortiazid), Ko Diovan (valsartan + hydroklortiazid) Koaprovel (irbesartan + hydroklortiazid), Atacand Plus (Candesartan + hydroklortiazid) Mikardis Plus (telmisartan + hydroklortiazid), etc..

Ett antal multicenterstudier (ELITE, ELITE II, Val-HeFT, etc.) har visat effektiviteten att använda några AT-antagonister.₁-receptorer för CHF. Resultaten av dessa studier är tvetydiga, men i allmänhet indikerar de hög effektivitet och bättre tolerans (jämfört med ACE-hämmare).

Resultaten av experimentella och kliniska studier indikerar att AT-receptorblockerare₁-subtyper förhindrar inte bara processerna för hjärt-remodeling, utan också medför omvänd utveckling av vänster ventrikulär hypertrofi (LVH). I synnerhet visades det att patienter med långvarig behandling med losartan visade en tendens till en minskning av storleken på vänster ventrikel i systol och diastol, en ökning av myokardiell kontraktilitet. LVH-regression noterades vid långvarig användning av valsartan och eprosartan hos patienter med arteriell hypertension. Vissa AT-subtypreceptorblockerare₁ Förmågan att förbättra njurfunktionen hittades, inkl. med diabetisk nefropati samt indikatorer på central hemodynamik i CHF. Hittills är kliniska observationer om effekten av dessa ämnen på målorganen få, men forskning på detta område fortsätter aktivt.

Kontraindikationer för användningen av angiotensinblockerare AT₁-receptorer är individuell överkänslighet, graviditet, amning.

Data som erhållits i djurförsök indikerar att medel som har en direkt effekt på RAAS kan orsaka skador på fostret, fostrets död och nyfödda. Speciellt farligt är påverkan på fostret i II och III trimestern av graviditeten, för möjlig utveckling av hypotension, hypoplasi hos skallen, anuri, njursvikt och död hos fostret. Direkta indikationer på utvecklingen av sådana defekter vid användning av AT-blockerare₁-receptorer är frånvarande, dock bör medel från denna grupp inte användas under graviditet, och när graviditet upptäcks under behandlingen ska de avbrytas.

Det finns ingen information om AT-blockerarnas förmåga₁-receptorerna går in i bröstmjölken hos kvinnor. I djurförsök fastställdes dock att de tränger in i mjölken hos lakterande råttor (i råttmjölken uppvisas signifikanta koncentrationer av inte bara själva substanserna utan även deras aktiva metaboliter). I detta avseende är AT-blockerare₁-receptorer används inte hos ammande kvinnor och om nödvändigt slutar behandling för mamman att amma.

Du bör avstå från att använda dessa läkemedel i barnpraxis, eftersom säkerheten och effekten av deras användning hos barn inte har bestämts.

För behandling med AT-antagonister₁ Angiotensinreceptorer har ett antal begränsningar. Försiktighet bör utövas hos patienter med nedsatt BCC och / eller hyponatremi (med behandling med diuretika, begränsning av saltintag med diet, diarré, kräkningar) liksom hos patienter i hemodialys, eftersom möjlig utveckling av symptomatisk hypotension. En bedömning av risk / nyttaförhållandet är nödvändigt för patienter med renovaskulär hypertension orsakad av bilateral njurartärstenos eller renalartärstenos av en enda njure, eftersom överdriven hämning av RAAS i dessa fall ökar risken för svår hypotension och njursvikt. Försiktighet bör användas vid aorta- eller mitralstenos, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati. Mot bakgrund av nedsatt njurfunktion är det nödvändigt att övervaka nivåerna av kalium och serumkreatinin. Rekommenderas inte för patienter med primär hyperaldosteronism, eftersom i detta fall är droger som undertrycker RAAS ineffektiva. Det finns otillräckliga data om användning hos patienter med allvarlig leversjukdom (till exempel i cirros).

Biverkningarna av att ta angiotensin II-receptorantagonister, som hittills rapporterats, är vanligtvis dåligt uttryckta, övergående i naturen och utgör sällan skäl för avbrytande av behandlingen. Den kumulativa förekomsten av biverkningar är jämförbar med placebo, vilket bekräftas av resultaten av placebokontrollerade studier. De vanligaste biverkningarna är huvudvärk, yrsel, allmän svaghet etc. Angiotensinreceptorantagonister påverkar inte metabolismen av bradykinin, substans P, andra peptider och orsakar därför inte torr hosta, som ofta uppträder vid behandling av ACE-hämmare.

När man tar droger i denna grupp saknas hypotension av den första dosen, vilket uppstår vid ACE-hämmare, och den plötsliga avbrytningen åtföljs inte av utvecklingen av ricochethypertension.

Resultaten av multicenter placebokontrollerade studier visar hög effekt och god tolerans för AT-antagonister.₁-angiotensin II-receptorer. Men medan deras användning är begränsad av bristen på data om ansökans långsiktiga effekter. Enligt WHO / MOG-experter är deras användning för behandling av arteriell hypertension lämplig vid intolerans mot ACE-hämmare, speciellt om en hosthistid indikeras orsakad av ACE-hämmare.

För närvarande pågår många kliniska studier, inklusive och multicenter som ägnas åt studier av effektiviteten och säkerheten vid användningen av angiotensin II-receptorantagonister, deras effekter på mortalitet, varaktighet och livskvalitet för patienter och jämfört med antihypertensiva och andra läkemedel vid behandling av hypertoni, kroniskt hjärtsvikt, ateroskleros, etc.

Angiotensinreceptorblockerare

Renin-angiotensinsystemet (RAS) är av särskild betydelse vid reglering av många parametrar i hjärt-kärlsystemet och njurefunktionen, inklusive upprätthållande av blodtryck (BP). Mer än ett sekels erfarenhet av att studera detta har tydligen gjort det möjligt att bestämma de viktigaste terapeutiska målen, vilka påverkar nya möjligheter att förebygga eller väsentligt sakta ner utvecklingen av ett antal patologiska processer [1]. Nyliga framsteg vid behandling av patienter med kroniskt hjärtsvikt (CHF), arteriell hypertension (AH) och, viktigast av allt, verkliga omedelbara utsikter för att förebygga många kardiovaskulära sjukdomar, främst ateroskleros, är förknippade med exponering för ASD. Därför är det inte av en slump att för närvarande den mest aktiva forskningen inom kardiovaskulär patologi genomförs i studien av olika komponenter i ASD, och denna riktning visade sig vara den mest fruktbara när det gäller att skapa nya grupper av droger, för första gången målmedvetet och inte på grund av oavsiktliga upptäckter [2].

Systemisk (cirkulerande) RAS

Vilka är de viktigaste resultaten av PAC-studien ur klinikers synvinkel Nyckelrollen i detta system hör till angiotensin II (AII). Angiotensin II verkar som ett kraftfullt vasokonstriktivt hormon samtidigt som stimulering av frisättningen av andra hormoner, vilket ökar reabsorptionen av natrium och vatten, sympatisk och binjuraktivitet och reglerar inte bara funktionell utan även strukturella förändringar i myokardiala och vaskulära vävnader (fig 1).

Angiotensin II bildas från dess föregångare angiotensin I (AI), under påverkan av aktiviteten av angiotensin-omvandlande enzym (ACE). Liknande aktivitet av ACE, även om det huvudsakligen detekterades i endotelet i lungkärlen i de tidiga stadierna av studien av ASD, detekterades också i endotelet hos kärlen från andra bassänger och i andra organ och vävnader, inklusive myokardiet.

Klassiskt betraktas AII som ett systemiskt eller cirkulerande hormon, vars föregångare AI produceras från angiotensinogen under påverkan av renin som tillhör klassen proteaser.

Sådana idéer om RAS har blivit grunden för att skapa en av de mest populära klasserna av droger för närvarande - ACE-hämmare. Efterföljande studier, inklusive studier av effekterna av ACE-hämmare, har avslöjat nya aspekter av PACs funktion.

Lokal (vävnad) RAS

Nyligen har obestridliga bevis uppnåtts att olika vävnader och organ har egna lokala eller vävnads-PACS [3]. Med hjälp av immunohistokemiska metoder hittades alla komponenter i ASD, nämligen angiotensinogen, renin, ACE, AI och AII i organ som är involverade i reglering av kardio-renal homeostas: njurarna, binjurarna, hjärnan, hjärtan och blodkärlen. Således anses ASD idag som ett tvåkomponentsystem - cirkulerande och vävnad. Deras syfte var annorlunda. Om den cirkulerande PAC reglerar de kortvariga (momentana) effekterna av hjärt-kärlsjukdomar (vasokonstriktion, ökat blodtryck, aldosteronfrigöring), så vävnadspacer "kontrollerar" vaskulär ton genom sådana långverkande mekanismer som celltillväxt och organets tillstånd genom hypertrofi, exempelvis myocyter. Det antas att lokala ASD: er ansvarar eller aktivt deltar i utvecklingen av sådana patologiska processer som ateroskleros, hypertrofi och fibros [3]. Sådana moderna idéer om ASDs funktion bestämmer i stor utsträckning det enorma intresset för dess vidare studier och förbättring av metoder för att påverka det.

Alternativa sätt för all utbildning

Upptäckten av lokal (vävnad) RAS visade att genereringen av AII kan utföras av alternativa lokala enzymsystem, oberoende av renin och ACE [4]. All kan produceras från angiotensinogen med användning av enzymer såsom vävnadsplasminogenaktivator, cathepsin G och tonin. Dessutom kan övergången av AI till AII inträffa under påverkan av inte bara ACE, utan även andra serinproteaser - kymaser (5).

Ett viktigt steg i studien av ASD var upptäckten av receptorer för AII och sedan med hjälp av de mycket selektiva liganderna som skapades för dem och isoleringen av minst 2 olika subtyper av dessa receptorer, känd som AT1 och AT2 [6]. Farmakologiska studier har visat att praktiskt taget alla kända effekter av AII är medierade genom AT1 (figur 1).

AT2-receptorer är allmänt representerade i fostervävnader, men deras uttryck minskar efter födseln. Det funktionella syftet med denna subtyp är inte helt klart. Det har föreslagits att under vissa patologiska tillstånd (CHF, postinfarktläkning) kan återuttryck av dessa receptorer förekomma [7].

AT1-receptorer fördelas i olika organ, och deras funktionella egenskaper beror på anatomisk lokalisering. I blodkärl leder stimulering av AT1-receptorer till vasokonstriktion och hypertrofi i kärlväggen (genom aktivering av tillväxtfaktorerna i glatta muskelceller). Sådana proliferativa processer uppträder efter stimulering av receptorerna i hjärtat, vilket leder till dess hypertrofi, en ökning av innehållet av kollagen och fibrös vävnad i matrisen. Också genom dessa receptorer utförs en direkt inotropisk effekt och en ökning av sympatisk aktivitet med utvecklingen av arytmier.

ATl-receptorer lokaliserade i sympatiska nervsystemet kan öka frisättningen av katekolaminer från presynaptiska nervändar. I hjärnan kan stimulering av AT1-receptorer reglera vasomotoriska centra (kontroll av blodtryck) och mitten av törst genom frisättning av både vasopressin och katekolaminer.

AT2-receptorns funktionella roll är inte väl förstådd. Det är möjligt att genom sin stimulering medieras direkt motsatta reaktioner: vasodilation, undertryckande av proliferation, apoptos [7].

Förutsättningar för skapande av angiotensinreceptorblockerare (antagonister)

Farmakologisk inhibering av ASD genom att undertrycka aktiviteten av ACE har stor potential vid behandling av ett antal kardiovaskulära sjukdomar och framför allt arteriell hypertoni, CHF och diabetisk nefropati som redan har lett till betydande framsteg i klinisk praxis.

Den första syntetiska blockeraren (antagonisten) av AII-receptorer, skapad tillbaka 1971, var saralazinpeptid [8]. Det kunde emellertid endast användas för parenteral administrering och hade egenskaperna hos en partiell agonist. För första gången syntetiserades icke-peptid-angiotensinreceptorblockerare (BAR) baserat på imidazolinderivat i mitten av 80-talet och fungerade som prototyper för den nuvarande generationen av dessa läkemedel (tabell 1). Dessa substanser hade fördelar på grund av oral biotillgänglighet, brist på partiell agonistaktivitet och selektivitet i blockaden av A1-receptortyptyp AT1 [9].

Åtgärd av angiotensinreceptorblockerare

Detta är en ny klass av antihypertensiva läkemedel som är selektiva blockerare (antagonister) av AT1-receptom och har ingen direkt effekt på kininsystemet. På grund av blockaden av AT1-receptorer, ökar blodtrycket på grund av minskad vasokonstriktion, frisättning av aldosteron och katekolaminer samt reabsorption av natrium och vatten. Angiotensinreceptorblockerare var inte bara effektiva antihypertensiva läkemedel, men de, enligt experimentella och kliniska data, liksom ACE-hämmare, förbättrar njurfunktionen vid diabetisk nefropati, minskar hjärtkärlhypertrofi i vänster ventrikel och förbättrar centrala hemodynamiska parametrar i CHF [10].

BAR kan dock förmodligen ha ett annat handlingsspektrum jämfört med ACE-hämmare. Faktum är att frisättningen av renin styrs enligt principen om ett invers negativt förhållande med ATl-receptorer på cellerna i den juxtaglomerulära apparaten: när receptorn stimuleras, hämmas renin. Blockaden av dessa receptorer av BAR förhindrar hämning av renin, dess koncentration ökar, och detta leder till genereringen av mer AII.

Sådana egenskaper action BAR kan vara mycket användbart för att förhindra utvecklingen av de tidiga stadierna av aterosklerotiska kärlskador och strukturella förändringar i hjärt-och njurvävnader [11].

Den kliniska signifikansen hos angiotensinreceptorblockerare

Även om selektiva BARs representerar en relativt ny trend för behandling av högt blodtryck och CHF, innehåller denna läkemedelsklass idag sex olika läkemedel som redan är tillgängliga för klinisk användning. Men, precis som andra klasser av antihypertensiva medel, har BAR inte bara klassspecifika effekter, utan också farmakokinetiska och farmakodynamiska skillnader mellan deras enskilda medlemmar (Tabell 1).

Den kemiska strukturen hos angiotensinreceptorblockerare kan delas in i tre grupper: bifenyltetrazoliumföreningar (losartan), nonbifenyltetrazoliumläkemedel (eprosartan, telmisartan) och nonheterocykliska föreningar (valsartan). Enligt graden av antagonism mot AT1-receptorerna skiljer sig konkurrens (eprosartan, losartan) och icke-konkurrerande (valsartan, telmisartan, irbesartan, candesartan) inhibering. Det bör dock noteras att det verkliga värdet av olika typer av receptorbindning återstår att bestämmas. Inte bara drogerna själva verkar på AT1-receptorerna, utan även deras aktiva metaboliter, vilka finns närvarande i losartan och candesartan.

Även om de farmakologiska profilerna hos olika BARs otvivelaktigt skiljer sig på grund av de unika kemiska strukturerna kan de huvudsakliga parametrarna för verkan av dessa läkemedel som är av intresse för kliniken exemplifieras av eprosartan.

Eprosartan (Tevetin) har en hög affinitet för AT1-receptorer och orsakar deras dosberoende blockad. Njurverkningarna av detta läkemedel verkar förekomma i mindre doser, nödvändiga för att minska blodtrycket och utvecklas både med överbelastning av salt och med dess begränsning. En av egenskaperna hos eprosartans verkan är en större grad av påverkan jämfört med andra BAR på sympatisk aktivitet. Det är känt att ett av sätten att minska högt blodtryck i utnämningen av BAR kan vara egenskapen hos dessa läkemedel att interagera med sympatiska nervsystemet.

Eprosartan (Tevetin), liksom andra BAR, tolereras väl, inklusive vid långvarig användning, och för första gången var incidensen av biverkningar jämförbar med placebo [13]. I eprosartan fanns inga signifikanta interaktioner med sådana ofta föreskrivna läkemedel som digoxin, ranitidin, ketokonazol, flukonazol. Ingen interaktion med cytokrom P450-systemet och den glykosurala effekten upptäcktes heller.

Studien av BAR har just börjat, och det är för tidigt att ge en fullständig beskrivning och bedömning till den här klassen. Men idag är det ingen tvekan om att BAR har all anledning att ta de mest värdiga positionerna vid behandling av ett antal kardiovaskulära sjukdomar.

1. Karpov Yu.A. Centenaryen av upptäckten av Renin. Klinisk farmakologi och terapi. 1998; 8: 46-9.

2. Opie L.H. Angiotensin-omvandlande enzymhämmare: förskottet fortsätter. Tredje upplagan. 1999.

3. Dzau V. Renin-angiotensinsystemet vid myokardiell hypertrofi och misslyckande. Arch Inter Med. 1993; 153: 937-42.

4. Dzau V., Sasamura H., Hein L. Heterogenitet av angiotensinsyntesvägar och receptorsubtyper: fysiologiska och farmakologiska implikationer. J Hypertens. 1993; 11 (tillägg 3): S11-S18.

5. Urata H., Boehm K.D., Philip A. et al. Cellulär lokalisering av den II-bildande chymasen i hjärtat. J Clin Invest. 1993; 91: 1269-81.

6. Goodfriend T.L., Elliott M.E., Catt K.J. Angiotensinreceptorer och deras receptorer. N Engl J Med. 1996; 334: 1649-54.

7. Unger T., Chung O., Csikos T. et al. Angiotensinreceptorer. J Hypertens. 1996; 14 (tillägg 5): S95-S103.

8. Pals D.T., Massucci F.D., Sipos F., Dennig Jr G.S.A specifik compepitive antagonist av vaskulär verkan av angiotensin II. Cirs Res. 1971 29: 664-12.

9. Kang P.M., Landau A.J., Eberhardt R.T., Frishman W.H. Angiotensin II-receptorantagonister: Ett nytt sätt att blockera renin-angiotensinsystemet. Är hjärtat J. 1994; 127: 1388-401.

10. De Gasparo M., Levens N. Har en blockad av angiotensin II-receptorer kliniska fördelar med inhibering av angioten-omvandlande enzym? Pharmacol Toxicol. 1998; 82: 257-71.

11. Sigare H. M., Carei R.M. Angiotensinreceptorn av subtyp-2 (AT2) reglerar njurcyklisk guanosin 3 ', 5'-monofosfat och den AT1-receptormedierade prostaglandin-E2-produktionen i medvetna råttor. J Clin Invest. 1996; 97: 1978-82.

12. Ohlstein, E.N., Brooks, D.P., Feuerstein G.Z. et al. Inhibering av sympatisk receptorantagonist II, receptorantagonist II, eprosartan, men inte för losartan, valsartan eller irbesartan: Skada på en prejunktionell angiotensin II-receptorblockad. Farmakologi. 1997; 55: 244-51.

13. T. Hedher, Himmelmann A. eprosartan vid essentiell hypertoni. J Hypertens. 1999; 17: 129-36.

Bilagor till artikeln

Publicerad med tillstånd från administrationen av den ryska medicinsk tidskriften.