logo

Farmakologisk grupp - Beta adrenomimetika

Undergruppsberedningar är uteslutna. aktivera

beskrivning

Denna grupp innefattar adrenomimetika, som endast exciterar beta-adrenerge receptorer. Bland dem är icke-selektiv beta.1-, beta2-adrenomimetika (isoprenalin, orciprenalin) och selektivt: beta1-adrenomimetika (dobutamin) och beta2-adrenomimetika (salbutamol, fenoterol, terbutalin etc.). Som ett resultat av exciteringen av beta-adrenerga receptorer aktiveras membranadenylatcyklas och nivån av intracellulärt kalcium ökar. Icke-selektiv beta-adrenomimetiki ökar styrkan och hjärtfrekvensen, medan du slappnar av bruskernas glatta muskler. Utvecklingen av oönskad takykardi begränsar deras användning vid lindring av bronkospasm. Tvärtom, selektiv beta2-adrenomimetika har använts vid behandling av bronkial astma och kroniska obstruktiva lungsjukdomar (kronisk bronkit, emfysem, etc.), eftersom de ger mindre biverkningar (i hjärtat). beta2-adrenomimetika ordineras både parenteralt och oralt, men inandning är mest effektiv.

Selektiv beta1-adrenomimetika i större utsträckning har en effekt på hjärtmuskeln, vilket ger en positiv ino-, krono- och badmotropisk effekt och minskar betydligt mindre CRPS. De används som hjälpmedel vid akut och kronisk hjärtsvikt.

Beta 2 adrenomimetika

Den bronkodilaterande effekten av läkemedel som klenbuterol, salbutamol, salmeterol, terbutalin, fenoterol och formoterol medieras av deras förmåga att stimulera β mycket selektivt. 2 -adrenerga receptorer. Stimulering β 2 -adrenoreceptorer leder till ackumulering av cAMP i celler.

Genom att påverka proteinkinasystemet, interfererar cAMP med integrationen av myosin med aktin, vilket resulterar i en långsammare sammandragning av glattmuskel, vilket underlättar avslappning av bronkierna och eliminerar tecken på bronkospasm.


Varaktigheten av den bronkodilatoriska verkan av aerosoler selektiva p 2 -agonister.

Dessutom, klenbuterol, salbutamol, salmeterol, terbutalin, formoterol, fenoterol och förbättra mukociliär clearance, inhibera frisättningen av inflammatoriska mediatorer från mastceller och basofiler, ökad volym i luftvägarna.

Klenbuterol, salbutamol, salmeterol, terbutalin, formoterol, fenoterol, och tillsammans med hexoprenalin, kan inhibera den kontraktila aktiviteten av myometrium och förhindra uppkomsten av för tidiga värkar (tokolytisk effekt).

Hexoprenalin absorberas väl efter intag. Läkemedlet består av två katekolamingrupper som genomgår metylering med hjälp av katekolamin-ortometyltransferas. Hexoprenalin utsöndras huvudsakligen i urinen i oförändrad form och i form av metaboliter. Under de första 4 timmarna efter användning av läkemedlet utsöndras 80% av den administrerade dosen i urinen som fri hexoprenalin och monometylmetabolit. Därefter ökar utsöndringen av dimetylmetabolit och konjugerade föreningar (glukuronid och sulfat). En liten del utsöndras i gallan i form av komplexa metaboliter.

Maximal koncentration av salmeterol vid inandning vid 50 mcg 2p / dag når 200 p / ml, sedan minskar koncentrationen av läkemedlet i plasma snabbt. Utsöndras huvudsakligen genom tarmarna.

Vid inandning av salbutamol når 10-20% av dosen små bronkier och absorberas gradvis. Efter att läkemedlet tagits in absorberas en del av dosen från mag-tarmkanalen. Maximal koncentration är 30 ng / ml. Varaktigheten av blodcirkulationen på terapeutisk nivå är 3-9 timmar, då minskas koncentrationen successivt. Plasmaproteinbindning - 10%. Läkemedlet genomgår biotransformation i levern. Halveringstiden för eliminering är 3,8 h. Den elimineras oavsett administreringsväg med urin och gall, mestadels oförändrad (90%) eller i form av glukuronid.

Beroende på metoden för inandning av fenoterol och det använda inhalationssystemet når cirka 10-30% av läkemedlet nedre luftvägarna och resten deponeras i övre luftvägarna och svalas. Som ett resultat kommer en viss mängd inhalerad fenoterol in i mag-tarmkanalen. Efter inandning av en enstaka dos är absorptionsgraden 17% av dosen. Efter att ha tagit fenoterol absorberas ca 60% av den intagade dosen inuti. Denna del av det aktiva ämnet genomgår biotransformation på grund av "första pass" -effekten via levern. Som ett resultat reduceras biotillgängligheten för läkemedlet efter oral administrering till 1,5%. Tiden för att nå maximal koncentration - 2 timmar. Bindning till plasmaproteiner - 40-55%. Fenoterol passerar genom placental barriären. Biotransformiroetsa i levern. Utsöndras i urinen och gallan som inaktiva sulfatkonjugat. Efter intag absorberas fenoterol helt från mag-tarmkanalen. Intensivt metaboliseras under "första pass" genom levern. Utsöndras i gall och urin nästan helt i form av inaktiva sulfatkonjugat.

Salbutamol, terbutalin och fenoterol kan också användas när det hotas med förtidigt arbete.

Indikationer för utseende av hexoprenalin.

  • Akut tokolys:
    • Hämning av arbetskollisioner vid arbete med akut intrauterin asfyxi, med livmoderimmobilisering före en kejsarsnitt, före fosterrotation från tvärläget, med navelsträngspridning, med komplicerad arbetsaktivitet.
    • Nödåtgärd för förlossning före leverans av den gravida kvinnan till sjukhuset.
  • Massiv tokolys:
    • Hämning av prematura laborkontraktioner i närvaro av en utplattad livmoderhals och / eller avslöjande av livmoderhålan.
  • Långtolerans:
    • Förebyggande av prematurt arbete med ökade eller accelererande sammandragningar utan att utjämna livmoderhalsen eller utlämnandet av livmodern.
    • Immobilisering av livmodern före, under och efter livmoderhalscirkel.
    • Hotet om förtidig födelse (som en fortsättning på infusionsterapi).
  • Sedan hjärt-kärlsystemet:
    • Takykardi.
    • Sternum smärta.
    • Falla diastoliskt blodtryck.
  • Från sidan av centrala nervsystemet:
    • Ångest.
    • Tremor.
    • Nervositet.
    • Ångest.
    • Yrsel.
    • Huvudvärk.
  • Från matsmältningssystemet:
    • Illamående.
    • Rapa.
    • Kräkningar.
    • Försämring av tarmmotiliteten.
  • Från en metabolism:
    • Hypokalemi.
    • Hyperglykemi.
  • På andningsorganets sida:
    • Hosta.
  • annat:
    • Överdriven svettning.
    • Svaghet.
    • Muskelsmärta och kramper.
    • Allergiska reaktioner.

Vid användning av läkemedel i denna grupp hos patienter med nedsatt funktion i hjärt- och respiratoriska system, bör möjligheten till lungödem iakttas.

Vid användning av selektiv β 2 -adrenomimetika i obstetrik rekommenderas att övervaka kaliumnivåerna i blodet, blodtryck, hjärtfrekvens hos gravida kvinnor och hjärtfrekvens hos fostret.

Beta 2 adrenomimetika

Av gruppen av bronkodilatatorer är de mest intressanta ämnen som stimulerar β2-adrenoreceptorer. De eliminerar bronkospasm genom aktivering av p2-adrenoreceptorer och bronk associerad adenylatcyklas, vilket leder till en ökning av intracellulär cAMP (i sin tur, minskar koncentrationen av kalciumjoner inuti celler) och nedre tonen i bronkial glatt muskulatur. Samtidigt, under påverkan av substanser med β2-adrenomimetisk aktivitet, minskas frisättningen från mastceller av föreningar som orsakar bronkoklempa (histamin, långsam reaktionsämne av anafylaksi etc.).

Ämnen som stimulerar adrenoceptorer (adrenerga agonister) av orienteringsstegen är uppdelade i α-adrenoreceptoragonister (norepinefrin, fenylefrin, etilefrin), inklusive topisk - topisk (fenylefrin, xylometazolin, oximetazolin, nafazolin, indanazolamin, tetryzoline), a- och p- agonister (epinefrin, efedrin, defedrin), β-adrenoceptor-agonister (P 1 och p2) (isoprenalin, hexoprenalin, orciprenalin) och selektiva p2-agonister korta (terbutalin, salbutamol, fenoterol) och långa (klenbuterol, salmeterol, formoterol) de ystviya.

Isolerades också som direkta agonister - direkt stimulera adrenerga receptorer (norepinefrin, epinefrin, isoprenalin, etc), Indirekta (sympatomimetika) - inducerande mediatorfrisättning av norepinefrin i den synaptiska klyftan eller underlättar dess formning till presynaptiska vesiklar (orciprenalin) och blandad verkan (efedrin, defedrin).

För närvarande, läkemedel som används mest i klinisk praxis med en hög selektivitet för p2-adrenerga receptorer och lite utsatt för enzymer (terbutalin, salbutamol, fenoterol), och har en lång verkningstid (formoterol och salmeterol). Dessa läkemedel används vanligtvis som en del av kombinationsdroger (långverkande β2-stimulanser i kombination med inhalerade glukokortikosteroider), vilka har flera fördelar jämfört med utnämningen av deras komponenter separat.

Verkningsmekanism

Farmakologiska effekter agonister förmedlas genom stimulering av p2-adrenerga receptorer i bronkerna, vars densitet ökar med minskande diameter hos den senare, såväl som på ytan av mastceller, lymfocyter, eosinofiler och andra. När fäst till en molekyl agonist av β2-adrenoceptor ändrar konformationen hos de senare. Den aktiverade receptorn interagerar med det regulatoriska Gs-proteinet, som i sin tur aktiverar enzymet adenylatcyklas, vilket bidrar till syntesen och ökningen av den intracellulära koncentrationen av cAMP. Konsekvensen är induktionen av proteinkinas A och stimuleringen av processen med DNA-transkription, en minskning av den intracellulära Ca2 + -koncentrationen, vilket leder till avslappning av glatta muskler. Ackumuleringen av cAMP främjar också övergången av receptorn till ett inaktivt tillstånd. B2 adrenostimulyatorov förhindra inträde av Ca2 + -joner i celler, hämmar den aktiverade allergen frisättningen av mediatorer av allergi (histamin, leukotriener etc.) från mastceller, har anti-inflammatoriska effekter, minska den vaskulära permeabiliteten, och har också en förebyggande effekt på bronkospasm gistaminindutsirovanny inhiberar akut allergisk reaktionen, inklusive provocerad av motion och kall luft, ökar utsöndringen av slem, ökar mucociliär clearance, förbättrar andningsprestanda s muskler.

Den viktigaste egenskapen hos β2-adrenostimulatorer är deras selektivitet för β2-adrenoreceptorer. I synnerhet, är selektiviteten bestämmes av svårighetsgraden av de effekter på hjärtat β-agonist och uppskattade förhållande dos läkemedel med bronkodilaterande egenskaper (stimulering av β2-adrenoreceptor) till dosen stimulerar hjärtmuskeln (stimulering av β1-adrenoceptor). Selektiva adrenomimetika har mindre effekt på β1-adrenoreceptorer som ligger i myokardiet. Så jämfört med isoproterenol har fenoterol 20 gånger och salmeterol - 10.000 gånger mindre stimulerande effekt på hjärtat. Om vi ​​tar graden av isoproterenol selektivitet för en, är selektiviteten 120 fenoterol, salbutamol - 1375, och salmeterol - 85 000. Även större affinitet för β2-adrenoceptor har formoterol, är till skillnad från salmeterol (partiell agonist) av en fullständig agonist.

farmakokinetik

Farmakokinetiken för β2-adrenostimulantia beror på administreringssättet. Epinefrin, när det tas oralt, är fullständigt inaktiverat i magen. Efedrin, efedrin, hexoprenalin, orciprenalin, terbutalin, salbutamol, fenoterol och clenbuterol absorberas från mag-tarmkanalen.

Vid användning av adrenomimetika kan olika former av läkemedel användas, men den mest rationella administreringsvägen är inandning. Efter intag av droger utsätts för intensiv presystemisk metabolism under den första delen genom levern, och biotillgängligheten av orala former är därför extremt låg. Under inhalationsvägen för administrering når en del av dosen inte upp till bronkierna av olika skäl (det adsorberas i munhålan eller lämnar andningsvägarna med andningsluft). Vid användning av en doserad aerosol kommer endast 5-15% av dosen i lungorna, med inandning av torrt pulver lite mer - upp till 30-38% och vid användning av en nebulisator - 5-7%.

Adrenomimetik bindar inte praktiskt taget till plasmaproteiner, endast med 14-25%. Undantaget är formoterol - 61-65%. I β2-adrenostimulyatorov finns det inget samband mellan nivån av läkemedelskoncentration i blodplasma och varaktigheten och svårighetsgraden av bronkodilatoreffekten. T1 / 2 salbutamol, som bestäms av tachykardiens försvinnande efter intravenös bolusadministration, är till exempel 15 minuter och bronkodilatorns effekt av salbutamol varar mer än 3 timmar, även om läkemedlet inte detekteras i blodplasma.

T1 / 2 för isoprenalin är 2 minuter, för terbutalin och formoterol 2-3 timmar, för salbutamol, salmeterol, fenoterol, 5-7 timmar.

β2-adrenostimulatorer genomgår biotransformation i lever, vävnader och blodplasma under verkan av enzymerna monoaminoxidas (MAO) och katekolamin-ortometyltransferas (COMT). Metaboliter utsöndras i urinen. Vissa av dem har farmakologisk aktivitet. Salmeterols huvudmetabolit är 3-4 gånger så aktiv som läkemedlet i sig, men verkningsvaraktigheten är mindre än 20 minuter. Isoprenalin, salbutamol och terbutalin adrenomimetiki brinner igenom placentan och utsöndras med bröstmjölk. Effekten av epinefrin efter subkutan eller intramuskulär administrering börjar efter 3-10 minuter och varar 30-60 minuter; Effekten av efedrin är 15-20 minuter efter intravenös administrering och 30-40 minuter efter oral administrering och varar 4-6 timmar. Vid inandning av isoprenalin noteras dess effekt efter 1 minut och förblir effektiv under 1-2 timmar.

Orciprenalin börjar att driva 30-60 med kvarhållande effekt i 3-5 h. Terbutalin, salbutamol och fenoterol inhalationsadministrering har en snabb bronkodilaterande effekt av upp till 4-6 timmar (v salbutamol och terbutalin) och 7-8 h (y fenoterol ). Formoterol och salmeterol har den längsta bronkodilatoriska effekten (upp till 12 timmar), med skillnader i effekthastigheten: Formoterol är snabb och salmeterol är något långsammare (efter 30 min).

Varaktigheten av β2-adrenostimulyatorov direkt relaterad till molekylens storlek och dess hydrofila eller lipofila egenskaper. Salbutamolmolekylen har till exempel en liten längd och hydrofila egenskaper, på grund av vilken den binder snabbt till den aktiva delen av receptorn, vilket förklarar den snabba inledningen av dess verkan. På grund av dess höga hydrofilitet elimineras salbutamol relativt snabbt från bronkierna, och dess längd överstiger inte 4-6 timmar. Formoterol är ett måttligt lipofilt läkemedel. Detta gör att det snabbt kan interagera med receptom, vilket ger en snabb inaktivitet och möjliggör användning av formoterol för att lindra astmaattacker. Å andra sidan tränger läkemedlet in i det inre (lipofila) skiktet av cellmembranet, varifrån det gradvis frisätts och reagerar med det aktiva stället för receptom. Således börjar effekten av formoterol så fort som verkningen av salbutamol, men varar upp till 12 timmar.

Ett annat långtidsverkande läkemedel, salmeterol, är en lång (25 ° A) molekyl som är 10.000 gånger mer lipofil än salbutamol. På grund av sin höga lipofilicitet behålls salmeterol praktiskt taget inte i vätskan på andningsytans yta och omedelbart (på mindre än 1 minut) avsätts i cellmembranet. Därefter flyttas salmeterolmolekylerna långsamt till den aktiva regionen av β2-adrenoreceptorn, och därför uppträder inte aktiveringen av receptorerna (och påbörjandet av läkemedelsverkan) omedelbart, men efter ca 30 minuter. I detta fall är den långa kedjan av molekylen fast fastsatt vid cellmembranet och det aktiva centrumet av läkemedelsmolekylen kan upprepade gånger aktivera receptorn, vilket tillhandahåller

längre varaktighet. Ett sådant förhållande med salmeterolreceptorn är reversibel och icke-konkurrenskraftig. Dositeten beror inte på dosen och är längre än 12 timmar. Salmeterol och formoterol har den längsta effekten. Salbutamols verkningsgrad är något mindre än terbutalin och fenoterol.

Placera i terapi

I pulmonologin är huvudindikationerna för användning av β2-adrenostimulanter bronkospastiska tillstånd och sjukdomar, inklusive bronkialastma (BA), kronisk obstruktiv lungsjukdom (COPD) och bronkospastisk syndrom i andra sjukdomar.

Inhalations administreringsformer används oftast i klinisk praxis. Parenteral administrering av adrenerga mimetika används vid allvarliga astmaanfall, åtföljd av svårt slemhinneödem och hypersekretion av visköst sputum, vilket förhindrar aerosols penetration i små bronchi.

Rekommendationer för användning av β2-adrenostimulyatorov:

  • För att lindra astmaattacker används kortverkande β2-stimulanter. Dessa läkemedel bör inte användas för grundläggande terapi, på grund av bristen på antiinflammatorisk verkan.
  • β2-adrenostimulyatorov långtidsverkande (i kombination med en glukokortikosteroid (GCS) är de läkemedel av grundläggande terapi av bronkial astma. Således, även under måttliga sjukdomskurs rekommenderas tilldelningsanvändnings agonister långverkande med inhalerade glukokortikosteroider, som möjliggör förbättrad kontroll över sjukdomsförloppet, och förbättrar livskvaliteten de sjuka.
  • För lindring av astmaattacker används selektiva kortverkande β2-adrenerga stimulanser eller formoterol, och valet av leveransmetod (nebulisator eller doserad aerosol) beror på patientens förmåga att använda inhalatorn korrekt.
  • För behandling av exacerbationer av astma är en kombination av β2-adrenostimulerande medel med ipratropiumbromid effektiv (i motsats till exacerbationer av KOL, där denna kombination inte har ytterligare effektivitet). När det gäller styrkan och hastigheten för uppkomsten av bronkodilatoreffekten vid astmaframkallningar, överskrider adrenomimetiken signifikant teofyllin och ipratropiumbromid. Intravenös administrering av epinefrin indikeras endast i livshotande situationer. Orala former för lindring av astmaattacker är opraktiska.
  • Inhalerade långverkande β2-agonister (formoterol, salmeterol) ska ordineras till patienter med astma innan ökade doser av inandad GCS i de fall då standarddosen inte tillåter att sjukdomen efterges. Att tillsätta långvariga β2-agonister till inandad GCS hos patienter med bestående BA av allvarlighetsgrad är en effektivare behandlingsregim jämfört med en ökning av hormondosen med 2 gånger, och denna kombination erkänns som "guldstandarden" för BA-terapi. Den höga effekten av astma i kombinationsterapi av långverkande β2-agonister med inandad GCS ledde till att man skapade fasta kombinationer av läkemedel, såsom budesonid / formoterol och salmeterol / flutikason.
  • Det viktigaste sättet att övervaka effekten av bronkodilatortraheringen är att studera den externa expiratoriska fraktionen (FVD) eller att genomföra toppflödesmätning. Samtidigt är behovet av inhalation av β2-adrenostimulyatorov kortverkande ett kriterium för svårighetsgraden av patientens tillstånd, vilket kan vägledas vid val av grundläggande terapi av astma.

Bärbarhet och biverkningar

När överstimuleras minskar känsligheten hos β2-adrenoreceptorerna. Anledningen till en sådan kortvarig "desensibilisering" är dissociationen av receptorn med G-protein och adenylatcyklas. Medan man upprätthåller överdriven stimulering sker en minskning av antalet receptorer på cellytan (internalisering eller "nedreglering") med deras partiella nedbrytning. Receptorns respons på sympatisk stimulering framträder som ett resultat av syntesen av nya β2-adrenoreceptorer, vars desensibilisering leder till en minskning av effektiviteten av β2-adrenomimetika och föranleder patienter att öka dosen och frekvensen av användningen av läkemedel. Detta är en vanlig orsak till biverkningar och minskar effektiviteten av behandlingen. Användningen av α- och β-adrenostimulatorer av epinefrin och efedrin med utvecklad desensibilisering och refraktäritet hos β2-adrenoreceptorer mot bakgrund av överdosering med selektiva adrenomimetiska läkemedel kan leda till "rebound-syndrom", d.v.s. en kraftig försämring av bronkial patency på grund av stimulering av a-adrenoreceptorer. Å andra sidan kan selektiva β2-adrenerga stimulanter orsaka ett "låsningssyndrom" - förvärrad expektorering av sputum på grund av expansionen av kärlen i det submukosala skiktet i bronkierna och kränkningen av deras dräneringsfunktion. "Låsningssyndrom" elimineras inte av små doser av adrenerga agonister som har en vasokonstrictor effekt.

Ett extremt oönskat fenomen när man använder β2-adrenostimulyatorov är deras effekt på hjärt-kärlsystemet. Isoprenalin och fenoterol är mindre selektiva för β2-adrenerge receptorer än salbutamol och terbutalin. Därför används tachykardi, arytmi och arteriell tryckökning oftare (på grund av ökad hjärtutgång) när de används. Dessutom har fenoterol en uttalad effekt på kaliumnivån i serum. I detta fall beror kardiovaskulära effekter vid användningen av droger inte bara på selektivitet utan också på dos och administreringssätt. Biverkningen av fenoterol och salbutamol manifesteras vanligtvis maximalt efter 20-40 andetag (100 μg vardera) genom en doserad dosinhalator. Bland β2-adrenerga stimulatorer har isoprenalin den största kardiotoxiciteten och kan framkalla subendokardiell ischemi. Hos patienter med allvarlig bronkialastma kan adrenomimetika orsaka en kraftig minskning av PaO2 på grund av nedsatt ventilation / perfusion. I sällsynta fall noteras deras användning illamående, kräkningar, förstoppning, förstörelse av det cilierade epitelet av bronkial slemhinnan (icke-selektiv β2-adrenostimulatorisk). Hypoxi ökar risken för negativa effekter av läkemedel, inklusive kardiologisk ökning, ökar risken för myokardiell ischemi och arytmier i samband med användning av adrenomimetika.

Ofta när β2-adrenostimulatorer används, ökar koncentrationen av fria fettsyror och glukos i blodplasman, vilket måste beaktas hos patienter med diabetes mellitus. Selektiv β2-adrenostimulatorisk behandling i början av behandlingen kan orsaka muskel tremor.

Kontraindikationer och försiktighetsåtgärder

De viktigaste kontraindikationerna för att förskriva läkemedel av β2-agonistgruppen är: överkänslighet mot läkemedlet och dess komponenter, koronar hjärtsjukdomar, takyarytmier, arteriell hypertension, hypertyreoidism.

Övervakning av säkerhetssäkerheten bör omfatta ett månatligt elektrokardiogram (varaktigheten av QT-intervallet bör inte öka med mer än 15%) samt bestämning av serumkaliumhalter, särskilt hos patienter med riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdomar.

Verkningsmekanism

Farmakologiska effekter agonister förmedlas genom stimulering av p2-adrenerga receptorer i bronkerna, vars densitet ökar med minskande diameter hos den senare, såväl som på ytan av mastceller, lymfocyter, eosinofiler och andra. När fäst till en molekyl agonist av β2-adrenoceptor ändrar konformationen hos de senare. Den aktiverade receptorn interagerar med det regulatoriska Gs-proteinet, som i sin tur aktiverar enzymet adenylatcyklas, vilket bidrar till syntesen och ökningen av den intracellulära koncentrationen av cAMP. Konsekvensen är induktionen av proteinkinas A och stimuleringen av processen med DNA-transkription, en minskning av den intracellulära Ca2 + -koncentrationen, vilket leder till avslappning av glatta muskler. Ackumuleringen av cAMP främjar också övergången av receptorn till ett inaktivt tillstånd. B2 adrenostimulyatorov förhindra inträde av Ca2 + -joner i celler, hämmar den aktiverade allergen frisättningen av mediatorer av allergi (histamin, leukotriener etc.) från mastceller, har anti-inflammatoriska effekter, minska den vaskulära permeabiliteten, och har också en förebyggande effekt på bronkospasm gistaminindutsirovanny inhiberar akut allergisk reaktionen, inklusive provocerad av motion och kall luft, ökar utsöndringen av slem, ökar mucociliär clearance, förbättrar andningsprestanda s muskler.

Den viktigaste egenskapen hos β2-adrenostimulatorer är deras selektivitet för β2-adrenoreceptorer. I synnerhet, är selektiviteten bestämmes av svårighetsgraden av de effekter på hjärtat β-agonist och uppskattade förhållande dos läkemedel med bronkodilaterande egenskaper (stimulering av β2-adrenoreceptor) till dosen stimulerar hjärtmuskeln (stimulering av β1-adrenoceptor). Selektiva adrenomimetika har mindre effekt på β1-adrenoreceptorer som ligger i myokardiet. Så jämfört med isoproterenol har fenoterol 20 gånger och salmeterol - 10.000 gånger mindre stimulerande effekt på hjärtat. Om vi ​​tar graden av isoproterenol selektivitet för en, är selektiviteten 120 fenoterol, salbutamol - 1375, och salmeterol - 85 000. Även större affinitet för β2-adrenoceptor har formoterol, är till skillnad från salmeterol (partiell agonist) av en fullständig agonist.

Info-Farm.RU

Läkemedel, medicin, biologi

Beta-2-adrenostimulatorer

Beta-2-adrenostimulyatorov, beta-2-agonister, P-2-agonister, stimulantia β-2-adrenoreceptor, Β-2-adrenoceptoragonister - en grupp av läkemedel, en verkningsmekanism som är att stimulera beta-2 adrenoceptor och som De används främst för behandling av kroniska sjukdomar i andningssystemet, åtföljd av bronkospasm, liksom i obstetriker för att minska tonen och avkopplingen av livmoderns smidiga muskler med hotet av för tidig födsel.

Skapelsens historia

Användningen av läkemedel som stimulerar adrenoreceptorer för behandling av bronkial astma och andra obstruktiva lungsjukdomar började 1900, när adrenalin, en icke-selektiv a- och β-adrenostimulator, användes först för att behandla astma. Men med användning av adrenalin observeras ofta biverkningar (takykardi, arytmogena effekt, huvudvärk), genom inhalation av läkemedlet observeras ofta slemhinneskada luftvägstopp nackdel ansökan även korthets adrenalinverkan (1-1,5 timmar). Dessa faktorer har blivit ett incitament för vidare utveckling av effektivare och säkrare läkemedel för behandling av bronkospasm.

1940 syntetiserades isoprenalin för första gången - syntetisk katekolamin, ett adrenalinderivat, är icke-selektivt β 2 -adrenoreceptorer och har egenskaper även p 1 -agonister. Med dess användning observerades färre biverkningar. Emellertid, detta läkemedel hade också en kort period (1-1,5 timmar), som är associerad med förstörelsen av lungläkemedelsenzym katekol-O-metyltransferas, och dessutom, biotransformation isoprenalin resulterade i bildningen av metaboliter som har egenskaper p-blockerare. 1963 syntetiserades i bolagets laboratorium "Boehringer Ingelheim" ortsiprenalin - icke-selektiv β 2 -adrenoreceptorer, som, även om den har en lägre aktivitet jämfört med isoprenalin, men har en längre period av verkan och affinitet för adrenerga receptorer i bronkierna och mindre - till adrenoreceptorerna i myokardiet och blodkärlen.

Men den okontrollerade användningen av icke-selektiva beta-agonister resulterade i ökad dödlighet bland patienter med bronkial astma, povyazayut med ackumulering som ett resultat av en överdos av dessa läkemedel deras metaboliter som har egenskaper av betablockerare och bidrar till bronkospasm, och öka frekvensen av komplikationer i hjärt-och mortalitet hos patienter. Ytterligare forskning inom farmakologins område ledde till syntesen 1967 i Storbritannien av den första selektiva p 2 -kortverkande adrenoreceptorer - salbutamol, som utvecklades i laboratoriet för den strukturella uppdelningen av företaget "GlaxoSmithKline". I början av 80-talet av det tjugonde århundradet syntetiserades också den första p i laboratoriet för GlaxoSmithKline. 2 -en adrenerg receptor med en lång tidsperiod - salmeterol, och 1986 utvecklades en annan långverkande adrenostimulator, formoterol, i Japan. Parallellt med utvecklingen av β 2 -långverkande adrenoreceptorer fortsätter arbetet med p-syntes 2 agonister av ultratrivalyverkan (mer än 24 timmar), vilket ledde till skapandet av den första ultratrivalo-verkande p 2 -adrenoreceptorer 2009 i laboratoriet för företaget "Novartis" - indacaterolu.

klassificering

Alla droger i beta-2-adrenoreceptorgruppen kan delas i enlighet med selektiviteten hos deras verkan på p 2 -adrenerga receptorer. För icke-selektiva läkemedel, med undantag för β 2-adrenoreceptorer, agera också på β 1 -adrenoreceptorer (inklusive adrenoreceptorer som ligger i myokardiet, blodkärlen och andra organ) och har en kort verkningsfrist, inkluderar isoprenalin, ortsiprenalin och hexoprenalin. Selektiv β 2 -adrenostimulerande medel divideras med verkningsvaraktigheten för kortverkande läkemedel, som inkluderar salbutamol (liksom levorotationsisomeren av salbutamol-levosalbutamol), fenoterol och terbutalin. Kp 2 -Långverkande adrenoreceptorer inkluderar salmeterol, formoterol, klenbuterol och bambuterol. B utmärks också. 2 -adrenerga stimulatorer av verkan ultratrivalo, vars första representant är indacaterol.

Verkningsmekanism

Verkningsmekanismen för alla beta-2-adrenerge receptorer är att stimulera β 2-adrenoreceptorer, som huvudsakligen är belägna i den glatta muskulaturen i bronkerna, och myometrium och blodkärl genom aktivering av intracellulär adenylatcyklas, som bildar ett komplex med G-protein, under vars inflytande ökar cykliskt AMP och stimulering av proteinkinas A typ, vilket leder till glattmuskelrelaxation av inre organ. Selektiv β 2 agonister förstörs inte av enzymet lungkatechol-O-metyltransferas, därför har de en längre åtgärdsperiod och kan användas både genom inandning och oralt och parenteralt. Fenoterol och formoterol är konkurrenskraftiga p-antagonister. 2-adrenoreceptorer, vilket ger en snabb start av läkemedlets verkan, men också en större sannolikhet för biverkningar (inklusive "rebound syndrom") - ökad bronkospasm när de rekommenderade doserna av läkemedlet överskrids och ökad tolerans för dessa läkemedel). Salbutamol och salmeterol är icke-konkurrerande p-antagonister. 2-adrenoreceptorer, Därför, när de används, är det en långsam inverkan jämfört med konkurrerande beta-adrenoreceptorantagonister, men också färre biverkningar även vid långvarig användning. Den långa verkningsperioden för salmeterol och formoterol beror på den höga lipofiliteten hos dessa läkemedel. Formoterol, till skillnad salmeterol, den har försumbar lipofilicitet och sålunda inträngning i luftvägsceller läkemedlet diffunderar snabbt till plasmamembranet, vilket skapar en sorts depå formoterol, från vilken läkemedlet passerar in i extracellulära utrymmet och samtidigt kommunicerar med adrenoceptorer glatt muskulatur och lipiden tillhandahåller som en snabb inverkan (1-3 minuter efter inandning) och varaktigheten (fram till 12:00) av effekten av formoterol. Den intracellulära verkningsmekanismen för salmeterol skiljer sig något från verkningsmekanismen hos andra p 2 agonister. På grund av närvaron av en lång lipofil saligininkedja ("svans" av molekylen) har salmeterol en mycket hög lipofilicitet (10.000 gånger högre än salbutamolhalten). Medan den passerar in i cellerna i luftvägarna tränger salmeterol snabbt in i cellmembranet och fixeras i strukturer som gränsar till p 2-adrenoreceptorer, och den långa lipofila delen av läkemedelsmolekylen binder till den inaktiva delen av receptom, ger en långvarig effekt av salmeterol. Luftmembran i andningssystemet blir ett slags "depot" för läkemedlet, varifrån salmeterol långsamt diffunderar i cellerna i de släta musklerna i luftvägarna. Påverkade av β 2 -adrenoreceptor minskar frisättningen av inflammatoriska mediatorer från mastceller (inklusive frisättning av histamin och leukotriener), minskar kapillärgenomsläppligheten (vilket hjälper till att förhindra utvecklingen av bronkial slemhinnansödem) och modulerar produktionen av bronkialslemhinnan, vilket leder till en optimering av mucociliär clearance. Men en minskning av frigörandet av inflammatoriska mediatorer och en minskning av kapillärpermeabilitet när man använder p 2 -adrenoreceptorer åtföljs inte av en minskning av antalet inflammatoriska celler i bronkial slemhinnan (inklusive aktiverade makrofager, eosinofiler och lymfocyter) som teoretiskt kan leda till en ökning av inflammatorisk process i luftvägarna (till exempel när det finns möjlighet att göra fri andning efter användning av adrenostimulerande medel Detta andas in ett stort antal exogena allergener). Med inhalationsanvändning verkar gruppens droger praktiskt taget endast på β 2 -adrenerga receptorer i bronkierna och påverkar endast adrenoceptorerna lätt i andra organ. Förbättrad effektivitet av beta-2-adrenerge receptorer vid inhalationsanvändning observeras vid användning tillsammans med inhalerade kortikosteroider och m-kololinolytika. Några av gruppens droger (icke-selektiva adrenostimulerande medel, liksom salbutamol och fenoterol) har en tokolytisk effekt, vilket leder till en minskning av tonen och avspänningen i livmoderns smidiga muskler och används med hotet av för tidig arbetskraft och livmoderhalsinsufficiens. Förutom egenskaperna hos bronkodilatatorer har Clenbuterol anabola egenskaper och används för att snabbt bygga muskelmassa av kroppsbyggare eller för att upprätthålla kroppsform i samband med besök på gym.

farmakokinetik

De flesta läkemedel i p-gruppen 2 -adrenoreceptorer absorberas väl av oral administrering, men den orala biotillgängligheten av adrenerga stimulanter är låg på grund av effekten av den första passagen genom levern i ämnesomsättningen av dessa läkemedel. Huvudvägen för administrering av läkemedlen i gruppen är inandning, där biotillgängligheten av preparaten varierar från 5 till 38% vid olika doseringsformer (genom en nebulisator, inandning av torrt pulver eller aerosol). Ett undantag är läkemedlet med ultraljudseffekt av indacaterol, vars biotillgänglighet vid inhalationsanvändning är 43%. En del av läkemedlet i gruppen används också parenteralt, mestadels intravenöst, medan biotillgängligheten av läkemedel är 100%. Gruppdroger är dåligt bundna till plasmaproteiner (14-25% i genomsnitt). De flesta droger från grupp β 2 -adrenoreceptorer skapar höga koncentrationer i de flesta kroppsvävnader, tränger in i placentaskärmen och utsöndras i bröstmjölk. Metaboliserade gruppmediciner, huvudsakligen i levern, liksom i andra vävnader i kroppen under verkan av enzymerna MAO och catechol-O-metyltransferas. Halveringstiden för gruppen varierar från 2 minuter i isoprenalin till 24 timmar i indacaterol. Utgång β 2 -adrenerga stimulanser utsöndras både i urin och avföring, delvis i form av inaktiva metaboliter, delvis oförändrade.

Indikationer för användning

De viktigaste indikationerna för användning av β 2 -adrenoreceptorer är bronko-obstruktiva sjukdomar i andningssystemet (bronkialastma, kroniska obstruktiva lungsjukdomar, lungemfysem), där p-agonister 2-adrenoreceptorer De används främst genom inandning, ofta i kombination med inhalerade GCS eller kololinolytika. Vid bronkobstruktiva sjukdomar kan adrenostimulerande medel användas i en nebulisator, doserad dos aerosoler och i form av mätta torra pulver. Salbutamol, fenoterol, orciprenalin, hexoprenalin och isoprenalin används också i obstetrisk träning, främst intravenöst för ismisk-cervikal insufficiens, med hotet av för tidig födsel. Clenbuterol används också för att snabbt bygga muskelmassa av kroppsbyggare eller för att upprätthålla kroppsform och viktminskning i samband med besök på gym.

Biverkningar

Med användning av selektiva beta-2-adrenerge receptorer observeras handskakning och takykardi oftast (oftare med salbutamol). Vid användning av icke-selektiv β 2 -adrenoreceptorer är vanliga biverkningar av det kardiovaskulära systemet som orsakas av stimulering av myokardiella adrenoreceptorer och blodkärl - arytmier (inklusive förmaksflimmer, supraventrikulär takykardi och extrasystol), arteriell hypertension eller hypotension, myokardiell ischemi. Med långvarig okontrollerad användning av β 2 -adrenoreceptorer kan observeras "rebound syndrom" - paradoxalt bronkospasm med ökande doser av läkemedlet, liksom ökad tolerans mot gruppens läkemedel. Bland andra biverkningar är allergiska reaktioner i form av urtikaria eller hudutslag, illamående, kräkningar, stomatit och faryngit (på grund av irritation av slemhinnorna vid inandning), agitation, kramper, metaboliska störningar (hyperglykemi, hypokalemi, hyperlipidemi, mjölksyraosion) vanligare.

Kontra

Beta-2-adrenostimulerande medel är kontraindicerade vid överkänslighet mot gruppläkemedel, takyarytmier, ischemisk hjärtsjukdom, dekompenserad tyrotoxikos och diabetes mellitus, svår hjärtsvikt, okorrigerad hypertoni. Med försiktighet används läkemedelskoncern för lever- och njursvikt, epilepsi. Β 2 -adrenerga stimulanser används inte samtidigt med beta-blockerare på grund av antagonism av deras verkan, liksom med andra adrenostimulanter på grund av ökad risk för biverkningar. Gruppdroger används inte med hjärtglykosider på grund av den ökade risken för glykosidförgiftning, tricykliska antidepressiva medel och MAO-hämmare på grund av risken för hypotension.

Förbud mot användning av idrottare

Vissa läkemedel från beta-2-adrenoreceptorgruppen, nämligen salbutamol, salmeterol och formoterol, är förbjudna att användas av idrottare under tävlingar genom World Anti-Doping Agencys beslut som stimulansmedel i andningsorganen och clenbuterol som ett anabole läkemedel. Och identifieringen av dessa läkemedel i idrottarnas kropp under tävlingen kan tjäna som en anledning till deras diskvalificering. Men vissa idrottare som lider av astma har tillstånd att använda salbutamol, formoterol och salmeterol (men inte clenbuterol) från World Anti-Doping Agency.

1. Beta adrenomimetika

Beta-adrenomimetika (syn. Beta-adrenostimulatoriska, beta-agonister, β adrenostimulatoriska, β-agonister). Biologiska eller syntetiska ämnen som orsakar stimulering av β-adrenerge receptorer och har en betydande inverkan på kroppens grundläggande funktioner. Beroende på deras förmåga att binda till olika subtyper av p-receptorer isoleras p1 och p2-adrenomimetika.

Den fysiologiska rollen av p-adrenoreceptorer

Adrenoceptorer är uppdelade i 4 subtyper i kroppen: α1, α2, β1 och β2i är målet för tre biologiska aktiva substanser som syntetiseras i kroppen: adrenalin, norepinefrin. Vart och ett av dessa molekyler påverkar olika subtyper av adrenerge receptorer. Adrenalin är en universell adrenerg mimik. Det stimulerar alla 4 subtyper av adrenerge receptorer. Norepinefrin - endast 3 - α1, α2 och β1. Dofamin - endast 1 - β1-adrenerga receptorer. Förutom dem stimulerar den också sina egna dopaminerga receptorer.

p-adrenoreceptorer hör till cAMP-beroende receptorer. När de binder till p-agonisten finns en aktivering via G-protein (GTP-bindande protein) av adenylatcyklas, som omvandlar ATF-cyklisk AMP (cAMP). Detta medför många fysiologiska effekter.

p-adrenoreceptorer finns i många interna organ. Deras stimulans leder till en förändring av homeostas både hos enskilda organ och system, och av organismen som helhet.

β1-adrenoreceptorer är belägna i hjärtat, fettvävnad hos reninsekretande celler i den stagulära apparaten hos njurfrekvenserna. När de är glada är det en ökning och en ökning av hjärtkollisioner, lindring av trioventrikulär ledningsförmåga och en ökning av hjärtmuskulaturens automatik. I fettvävnad förekommer lipoliztriglycerider, vilket leder till en ökning av fria fettsyror i blodet. I njurarna ökar stimulerad syntes av dess utsöndring i blodet, vilket leder till utvecklingen av angiotensin II, en ökning av vaskulär ton och blodtryck.

β2-adrenoreceptorer finns i bronkierna, skelettmusklerna, livmodern, hjärtat, blodkärlen, CNS och andra organ. Deras stimulering leder till expansion av bronkierna och förbättring av bronkial patency, skelettmuskulär glykogenolys och ökad muskelkontraktion (och i stora doser till tremor), leverglykogenolys och en ökning av blodsockernivån, en minskning av livmodertonen, vilket ökar graviditeten och graviditeten. I hjärtat leder exciteringen av β2-adrenoreceptorer till en ökning av sammandragningar och takykardi. Detta observeras mycket ofta vid inandning av β2-adrenomimetika i form av doserade aerosoler för att lindra en attack av kvävning av prironechial astma. I kärlen är β2-adrenoreceptorer ansvariga för att koppla av tonen och sänka blodtrycket. När β2-adrenoreceptorer stimuleras uppträder excitation och tremor i CNS.

Nonselektiva β1, β2-adrenomimetika: isoprenalinorkorpinfrin användes för att behandla astma, sjuka sinus-syndrom och hjärt-ledningsstörningar. Nu används de praktiskt taget inte på grund av det stora antalet biverkningar (kärlkollaps, arytmier, hyperglykemi, CNS-agitation, tremor) och eftersom selektiva β1- och β2-adrenomimetika uppträdde.

Dessa inkluderar dopamin och dobutamin.

Indelad i 2 grupper:

Kortverkande: fenoterol, salbutamol, terbutalin, hexoprenalinelenbuterol.

Långverkande: salmeterol, formoterol, indacaterol.

Beta adrenomimetika: Åtgärder på kroppen, indikationer för användning

Beta-adrenomimetika hör till en stor grupp läkemedel. Dessa substanser verkar på specifika receptorer i cellen, som hänvisas till typ B. Beta receptorer återfinns i hela kroppen: i väggarna i luftrören, i fartyg, hjärta, fettvävnad, njure parenkym och livmodern. Genom att agera på dem har beta-adrenomimetika en bestämd effekt. Dessa effekter används i pulmonologi, kardiologi, behandling av obstetriska anomalier. Stimulering av beta-receptorer kan också leda till biverkningar, så det finns biverkningar från användningen av beta-adrenerga mimetika. De bör tas först efter att en läkare utses.

Beta-1 och beta-2 adrenomimetika utmärks bland drogerna i denna grupp av läkemedel. Principen för separation är baserad på verkan av olika typer av receptorer. Den första typen av receptor finns i hjärtat, fettvävnaden och den juxtaglomerulära apparaten hos njurarna. Deras stimulans leder till följande effekter:

  • ökad hjärtfrekvens;
  • en ökning i styrkan av sammandragningar;
  • förbättring av myokardiell ledningsförmåga
  • ökning av hjärtautomatism;
  • en ökning av nivån av fria fettsyror i blodserumet;
  • stimulering av reninhalten i njurarna;
  • ökad vaskulär ton;
  • ökat blodtryck.

Beta-2-adrenoreceptorer finns närvarande i bronkiets vägg, i livmodern, hjärtmuskeln, celler i centrala nervsystemet. Om de stimuleras leder detta till en expansion av bronkiens lumen, en ökning av muskelkollisionens kraft, minskning av livmoderns ton och en ökning av hjärtfrekvensen. Genom deras verkan är de fullständiga antagonister av adrenerge blockerare.

Baserat på denna separation, enligt klassificeringen finns det flera typer av läkemedel i denna grupp:

  1. 1. Nonselektiv adrenomimetik. Kunna initiera alfa- och beta-adrenoreceptorer. Representanter för denna klass av beta-adrenostimulatorer är adrenalin och noradrenalin. De används huvudsakligen i akutvillkor i kardiologi.
  2. 2. Non-selective beta adrenomimetics. Agera på beta-1- och beta-2-adrenoreceptorer Dessa läkemedel innefattar isadrin och orziprenalin, som används vid behandling av astmatiska tillstånd.
  3. 3. Selective beta-1 adrenomimetics. Endast påverka beta-1 receptorer. Dessa inkluderar Dobutamin, som används vid akutpatologi vid behandling av hjärtsvikt.
  4. 4. Selektiv beta-2 adrenomimetika. Agera på beta-2 receptorer De är uppdelade i två stora grupper: kortverkande (Fenoterol, Salbutamol, Terbutalin) och långverkande - Salmeterol, Formoterol, Indacaterol.

Verkningsmekanismen för adrenomimetik på kroppen är associerad med stimulering av alfa- och beta-receptorer. Mediatorer adrenalin och noradrenalin sticker ut. De första handlingarna på alla typer av receptorer, inklusive alfa.

Beredningar är selektiva, vilka verkar på en typ av receptor, eller är icke-selektiva. Kortverkande läkemedel, såsom dopamin, påverkar båda typerna av receptorer, deras effekter är inte konstruerade under lång tid. Därför används de för att avhjälpa akuta förhållanden som kräver omedelbar hjälp.

Läkemedlet Salbutamol påverkar selektivt endast beta-2-receptorer, vilket orsakar avslappning av bronkiets muskelskikt och en ökning av deras lumen. Terbutalinlösning påverkar livmoderns muskler - detta leder till en minskning av myometriella muskelfibrer när de administreras intravenöst.

Dobutamin verkar på hjärtat och blodkärlen genom att stimulera receptorer av den andra typen. Dess effekt bevisades på kärltonus, vilket orsakar en ökning av blodtryck och ökning av storleken hos den puls. Mekanismen för tryckförändring beror på effekten av mediatorer på kärlväggen.

Effektiviteten av användningen av beta-adrenerga läkemedel bekräftas av många års erfarenhet av användningen av dessa läkemedel i olika branscher. Många ämnen förskrivs sällan nyligen på grund av stimulering av både alfa- och beta-receptorer, vilket kan vara oönskat i en viss situation.

Indikationer för användning är omfattande. Drogen används i olika områden på grund av förekomsten av receptorer i nästan alla organ och vävnader.

Icke-selektiva läkemedel som orciprenalin används för att förbättra atrioventrikulär ledningsförmåga eller hos patienter med svår bradykardi. Applicera dem sällan, en gång, med intolerans mot andra droger. Izadrin används för kardiogen chock, hjärtsjukdomar med förlust av medvetande - attacker av bradykardi i kombination med Morgagni-Adams-Stokes syndrom.

Dopamin och dobutamin rekommenderas för användning med en kraftig nedgång i blodtryck, kompenserad hjärtsjukdomar, utveckling av akut hjärtsvikt. Förberedelser är föreskrivna för alla typer av kardiogen chock. De har omfattande kontraindikationer, så de används med försiktighet, coursework rekommenderas inte.

Isadrin påverkar bronkiets muskler, därför används för att lindra astmaattacker. Det används i diagnostiska studier av broncho-lungsystemet som en bronkodilator. Rekommenderas inte för långvarig användning, eftersom läkemedlet är icke-selektivt och orsakar biverkningar.

Selektiva adrenomimetika har använts i stor utsträckning i pulmonologi. Beredningar Salbutamol och fenoterol används vid stegvis behandling av bronkialastma, i lindring av obstruktiva attacker och i kroniska obstruktiva lungsjukdomar. Producera dessa medel i form av lösningar för inandning och i form av en aerosol för permanent användning.

Beta-2-agonister är uppdelade i läkemedel med kort och långvarig effekt, vilket är viktigt vid behandling av astma-steg i bronkialt tillstånd. De kombineras med hormonella medel. Finns i form av tabletter, aerosoler för distanser och lösningar i nebuler för nebulisatorbehandling. Läkemedlen rekommenderas för barn.

Dosen och mottagningsfrekvensen bestäms av läkaren efter en fullständig undersökning av patienten och diagnosen.

I obstetrik använder du läkemedel Fenoterol och Terbutalin. De minskar livmoderns ton, minskar generisk aktivitet med hotet av för tidig födsel eller missfall. De används för missfall.

Icke-selektiva representanter för denna klass av läkemedel med långvarig användning orsakar tremor i lemmarna, excitering av nervsystemet. De kan också påverka kolhydratmetabolismen, vilket orsakar hyperglykemi - en ökning av blodsockernivån, vilket är full av utveckling av koma. Läkemedel kan orsaka persisterande hjärtrytmstörningar, så de ska användas med stor omsorg.

Agenterna framkallar en förändring i blodtrycksnivån och påverkar livmoderns muskler. Därför måste användningen av dessa läkemedel samordnas med läkaren.

Listan över biverkningar på människokroppen är som följer:

  • ångest;
  • irritabilitet och irritabilitet
  • yrsel;
  • huvudvärk i nacken;
  • kortvariga kramper
  • hjärtslag under graviditeten - hos mamma och foster
  • takykardi;
  • myokardiell ischemi;
  • illamående och kräkningar
  • torr mun
  • aptitlöshet;
  • allergiska reaktioner.