Farmakologisk grupp - Angiotensin II-receptorantagonister (AT₁-subtyp)

Undergruppsberedningar är uteslutna. aktivera

beskrivning

Angiotensin II-receptorantagonister eller AT-blockerare₁-receptorer - en av de nya grupperna av antihypertensiva läkemedel. Det kombinerar läkemedel som modulerar funktionen av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) genom interaktion med angiotensinreceptorer.

RAAS spelar en viktig roll vid reglering av blodtryck, patogenesen av arteriell hypertension och kroniskt hjärtsvikt (CHF), liksom ett antal andra sjukdomar. Angiotensiner (från kärl och kärl) - peptider bildade i kroppen från angiotensinogen, vilket är ett glykoprotein (alfa₂-globulin) av blodplasma, syntetiserad i levern. Under inverkan av renin (ett enzym bildat i njurens juxtaglomerulära apparat) hydrolyseras en angiotensinogenpolypeptid som inte har tryckaktivitet för att bilda angiotensin I, en biologiskt inaktiv dekapeptid som lätt genomgår ytterligare transformationer. Under inverkan av ett angiotensin-omvandlande enzym (ACE) som bildas i lungorna, omvandlas angiotensin I till en oktapeptid - angiotensin II, som är en högaktiv endogen pressorförening.

Angiotensin II är RAAS huvudsakliga effektorpeptid. Den har en stark vasokonstrictor effekt, ökar den runda kontaktpunkten, orsakar en snabb ökning av blodtrycket. Dessutom stimulerar det utsöndringen av aldosteron, och i höga koncentrationer ökar utsöndringen av antidiuretiskt hormon (ökad reabsorption av natrium och vatten, hypervolemi) och orsakar sympatisk aktivering. Alla dessa effekter bidrar till utvecklingen av högt blodtryck.

Angiotensin II metaboliseras snabbt (halveringstiden är 12 min) med deltagande av aminopeptidas A med bildningen av angiotensin III och vidare under påverkan av aminopeptidas N-angiotensin IV, som har biologisk aktivitet. Angiotensin III stimulerar produktionen av aldosteron genom binjurarna, har positiv inotrop aktivitet. Angiotensin IV anses vara involverat i reglering av hemostas.

Det är känt att förutom det systemiska blodflödet i RAAS, vars aktivering leder till korttidseffekter (inklusive vasokonstriktion, ökat blodtryck, aldosteronsekretion) finns det lokala (vävnad) RAAS i olika organ och vävnader, inklusive i hjärtat, njurar, hjärnor, blodkärl. Ökad aktivitet av vävnad RAAS orsakar långsiktiga effekter av angiotensin II, vilket uppvisar strukturella och funktionella förändringar i målorganen och leder till utvecklingen av sådana patologiska processer som myokardiell hypertrofi, myofibros, aterosklerotisk vaskulär skada, njurskador etc.

För närvarande har det visat sig att hos människor, förutom den ACE-beroende vägen för omvandling av angiotensin I till angiotensin II, finns det alternativa sätt - med deltagande av kymaser, cathepsin G, tonin och andra serinproteaser. Chymaser eller chymotrypsinliknande proteaser är glykoproteiner med en molekylvikt av omkring 30 000. Chymaser har en hög specificitet med avseende på angiotensin I. I olika organ och vävnader dominerar antingen ACE-beroende eller alternativt sätt att bilda angiotensin II. Sålunda detekterades ett seriärt serinproteas, dess DNA och mRNA i human myokardvävnad. Samtidigt finns den största mängden av detta enzym i myokardiet i vänstra kammaren, där chymasvägen står för mer än 80%. Chiamasberoende bildning av angiotensin II är utbredd i myokardiell interstitium, adventitia och vaskulär media, medan ACE-beroende - i blodplasma.

Angiotensin II kan också bildas direkt från angiotensinogen genom reaktioner katalyserade av plasminogen vävnadsaktivator, tonin, katepsin G, etc.

Man tror att aktiveringen av alternativa vägar för bildandet av angiotensin II spelar en stor roll i processerna för kardiovaskulär remodeling.

De fysiologiska effekterna av angiotensin II, som andra biologiskt aktiva angiotensiner, realiseras på cellulär nivå genom specifika angiotensinreceptorer.

Hittills har förekomsten av flera subtyper av angiotensinreceptorer upprättats: АТ₁, PÅ₂, PÅ₃ och AT₄ och andra

Hos människor har två subtyper av membranbundna, G-proteinkopplade angiotensin II-receptorer - AT-subtypen - identifierats och studerats mest fullständigt.₁ och AT₂.

PÅ₁-receptorer lokaliseras i olika organ och vävnader, främst i blodkärlens släta muskler, hjärta, lever, binjur, njurar, lungor, i vissa delar av hjärnan.

De flesta av de fysiologiska effekterna av angiotensin II, inklusive negativa effekter, medieras av antikroppar.₁-receptorer:

- arteriell vasokonstriktion, inklusive vasokonstriktion av renal glomerulära arterioler (speciellt de som är utåtgående), en ökning av hydraultrycket i renal glomeruli,

- ökad reabsorption av natrium i proximal renal tubuli,

- aldosteronsekretion av binjurebarken,

- utsöndring av vasopressin, endotelin-1,

- ökad frisättning av norepinefrin från sympatiska nervändar, aktivering av det sympatiska adrenala systemet,

- proliferation av vaskulära glattmuskelceller, intimal hyperplasi, kardiomyocythypertrofi, stimulering av kärl- och hjärtomvandlingsprocesser.

Vid hypertension mot bakgrund av överdriven aktivering av RAAS, AT-medierad₁-receptorer, bidrar effekterna av angiotensin II direkt eller indirekt till en ökning av blodtrycket. Vidare åtföljs stimuleringen av dessa receptorer med den skadliga effekten av angiotensin II på kardiovaskulärsystemet, inklusive utvecklingen av myokardiell hypertrofi, försvagning av artärvägg etc.

Effekter av angiotensin II medierat av antikroppar₂-receptorer har bara upptäckts de senaste åren.

Ett stort antal AT₂-receptorer som finns i fostrets vävnader (inklusive i hjärnan). I postnatalperioden, mängden AT₂-receptorer i mänskliga vävnader reduceras. Experimentella studier, speciellt hos möss i vilka genen som kodar för AT stördes₂-receptorer föreslår deras deltagande i processerna för tillväxt och mognad, inklusive proliferation och differentiering av celler, utveckling av embryonala vävnader och bildandet av utforskande beteende.

PÅ₂-receptorer finns i hjärtat, blodkärl, binjurar, njurar, vissa delar av hjärnan, reproduktionsorgan, inklusive i livmodern, atrezirovanny folliklar av äggstockarna, såväl som i hud sår. Det visas att antalet AT₂-receptorer kan öka med vävnadskador (inklusive blodkärl), hjärtinfarkt, hjärtsvikt. Man tror att dessa receptorer kan vara involverade i processerna för vävnadsregenerering och programmerad celldöd (apoptos).

Nya studier har visat att de kardiovaskulära effekterna av angiotensin II medieras av AT₂-receptorer, den motsatta effekten som orsakas av exciteringen av at₁-receptorer, och är relativt milda. AT-stimulering₂-receptorer åtföljs av vasodilation, hämning av celltillväxt, inklusive undertryckande av cellproliferation (endotel- och glattmuskelceller i kärlväggen, fibroblasterna, etc.), inhibering av kardiomyocythypertrofi.

Den fysiologiska rollen av angiotensin II-receptorer av den andra typen (AT₂) hos människor och deras förhållande till kardiovaskulär homeostas är för närvarande inte fullt ut förstådd.

Mycket selektiva AT-antagonister syntetiserades₂-receptorer (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), vilka används i experimentella studier av RAAS.

Andra angiotensinreceptorer och deras roll hos människor och djur är dåligt förstådda.

AT-subtyper isolerades från råttmangangiumcellodling₁-receptorer - AT_1a och AT_1b, olika affiniteter för peptidagonister av angiotensin II (hos människor, fanns inte dessa subtyper). AT isolerades från råtta placenta._1c-receptorsubtyp, vars fysiologiska roll ännu inte är klar.

PÅ₃-receptorer med affinitet för angiotensin II finns på membran av neuroner, deras funktion är okänd. PÅ₄-receptorer som finns på endotelceller. Interaktion med dessa receptorer stimulerar angiotensin IV frisättningen av plasminogenaktivator typ 1-hämmare från endotelet. PÅ₄-receptorer hittades också på neuronmembran, inkl. i hypotalamus, förmodligen i hjärnan, förmedlar de kognitiva funktioner. Tropic till AT₄-Förutom angiotensin IV har angiotensin III också receptorer.

Långtidsstudier av RAAS avslöjade inte bara betydelsen av detta system vid regleringen av homeostas, vid utvecklingen av hjärt-kärlsjukdomar och på inverkan på målorganens funktioner, bland annat hjärtat, blodkärlen, njurarna och hjärnan är viktigast, men ledde också till att läkemedel skapades, med målsättning att agera på de enskilda länkarna i RAAS.

Den vetenskapliga grunden för framställning av läkemedel som verkar genom att blockera angiotensinreceptorer var studien av angiotensin II-hämmare. Experimentella studier visar att angiotensin II-antagonister, som kan blockera bildandet eller verkan och därigenom minska RAAS-aktiviteten, är angiotensinogenbildningsinhibitorer, reninsyntesinhibitorer, ACE-bildning eller aktivitetshämmare, antikroppar, angiotensinreceptorantagonister, inklusive syntetiska icke-peptidföreningar, specifika blockerande antikroppar₁-receptorer etc.

Den första blockeraren av angiotensin II-receptorer, introducerad i terapeutisk praxis 1971, var saralazin, en peptidförening liknande struktur i förhållande till angiotensin II. Saralazin blockerade angripensins II-pressorverkan och sänkte tonen i perifera kärl, minskat plasma aldosteron, sänkt blodtryck. Men i mitten av 70-talet. erfarenhet av saralazina visade att den har egenskaper hos en partiell agonist och i vissa fall ger en dålig förutsägbar effekt (i form av överdriven hypotension eller hypertoni). Samtidigt uppenbarades en bra hypotensiv effekt under förhållanden som var förknippade med en hög reninnivå, medan blodtrycket ökade mot bakgrund av en låg nivå av angiotensin II eller med snabb injektion. På grund av närvaron av agonistiska egenskaper, såväl som på grund av syntesens komplexitet och behovet av parenteral administration, fick inte Saralazin bred praktisk tillämpning.

I början av 1990-talet syntetiserades den första icke-peptidselektiva AT-antagonisten.₁-receptor, som är effektiv när den tas oralt - losartan, som har fått praktisk användning som ett antihypertensivt medel.

För närvarande används flera syntetiska icke-peptid-selektiva antikroppar eller genomgår kliniska prövningar i världens medicinska praxis.₁-blockerare - valsartan, irbesartan, candesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartanmedoxomil, azilsartanmedoxomil, zolarsartan, tazosartan (zolarsartan och tazosartan är ännu inte registrerade i Ryssland).

Det finns flera klassificeringar av angiotensin II-receptorantagonister: genom kemisk struktur, farmakokinetiska egenskaper, receptorbindningsmekanism etc.

Enligt den kemiska strukturen hos icke-peptidblockerare AT₁-receptorer kan delas in i tre huvudgrupper:

- bifenyltetrazolderivat: losartan, irbesartan, candesartan, valsartan, tazosartan;

- biphenyl nettrazolovye föreningar - telmisartan;

- Ej bifenyl-nettrazolföreningar - eprosartan.

Enligt närvaron av farmakologisk aktivitet, AT-blockerare₁-receptorerna är uppdelade i aktiva doseringsformer och prodrugs. Således har valsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan sig själva farmakologisk aktivitet, medan candesartankilexetil blir aktiv endast efter metaboliska omvandlingar i levern.

Dessutom AT₁-blockerare varierar beroende på närvaron eller frånvaron av aktiva metaboliter. Aktiva metaboliter finns tillgängliga i losartan och tazosartan. Den aktiva metaboliten för losartan - EXP-3174 har till exempel en starkare och långvarigare effekt än losartan (med farmakologisk aktivitet, EXP-3174 överstiger losartan med 10-40 gånger).

Enligt receptorbindningsmekanismen, AT-blockerare₁-receptorer (liksom deras aktiva metaboliter) är uppdelade i konkurrerande och icke-konkurrerande angiotensin II-antagonister. Så, losartan och eprosartan är reversibelt bundna till AT.₁-receptorer och är konkurrerande antagonister (d.v.s. under vissa förhållanden, till exempel med ökade nivåer av angiotensin II som svar på en minskning av BCC, kan förskjutas från bindningsställena) medan valsartan, irbesartan, candesartan, telmisartan och den aktiva metaboliten av losartan EXP -3174 verkar som icke-konkurrerande antagonister och binder till receptorer irreversibelt.

Den farmakologiska effekten av denna grupp av läkemedel beror på eliminering av de kardiovaskulära effekterna av angiotensin II, inkl. vasopressor.

Det antas att den antihypertensiva effekten och andra farmakologiska effekter av angiotensin II-receptorantagonister realiseras på flera sätt (en direkt och flera medierad).

Den huvudsakliga verkningsmekanismen för läkemedel i denna grupp är associerad med AT-blockaden₁-receptorer. Alla är mycket selektiva antagonister av AT₁-receptorer. Det visas att deras affinitet för AT₁- överstiger den för AT₂-tusentals gånger till receptorer: för losartan och eprosartan mer än 1 tusen gånger, telmisartan - mer än 3 tusen irbesartan - 8,5 tusen aktiv metabolit av losartan EXP-3174 och candesartan - 12 tusen olmesartan - 12, 5 tusen, valsartan - 20 tusen gånger.

AT-blockering₁-receptorer förhindrar utvecklingen av effekterna av angiotensin II medierad av dessa receptorer, vilket förhindrar den negativa effekten av angiotensin II på vaskulär ton och åtföljs av en minskning av förhöjt blodtryck. Långtidsanvändning av dessa läkemedel leder till en försvagning av de proliferativa effekterna av angiotensin II i relation till vaskulära glattmuskelceller, mesangialceller, fibroblaster, en minskning av kardiomyocythypertrofi etc.

Det är känt att AT₁-receptorer av den juxtaglomerulära apparaten hos njurarna är involverade i reglering av reninfrisättning (enligt principen om negativ återkoppling). AT-blockering₁-receptor orsakar en kompensatorisk ökning av renins aktivitet, ökad produktion av angiotensin I, angiotensin II, etc.

Under förhållanden med högt innehåll av angiotensin II på bakgrund av AT-blockering₁-receptorer uppvisar de skyddande egenskaperna hos denna peptid, realiserad genom stimulering av AT₂-receptorer och uttryckt i vasodilation, saktning av proliferativa processer etc.

Dessutom bildas angiotensin (1-7) mot bakgrund av en ökad nivå av angiotensiner I och II. Angiotensin (1-7) bildas från angiotensin I under verkan av neutralt endopeptidas och från angiotensin II under verkan av prolyl endopeptidas och är en annan RAAS-effektorpeptid, vilken har en vasodilaterande och natriuretisk effekt. Effekterna av angiotensin (1-7) förmedlas genom den så kallade, ännu inte identifierade AT_x receptorer.

Nyliga studier av endoteldysfunktion vid arteriell hypertoni antyder att de kardiovaskulära effekterna av angiotensinreceptorblockerare också kan associeras med modulering av endotelet och effekter på produktionen av kväveoxid (NO). De experimentella data som erhållits och resultaten av individuella kliniska studier är ganska motsägelsefulla. Kanske mot bakgrunden av AT-blockaden₁-receptorer, ökar endotelberoende syntes och frisättning av kväveoxid, vilket bidrar till vasodilation, reducerar blodplättsaggregering och reducerar cellproliferation.

Således är den specifika blockaden av AT₁-receptorn tillåter dig att ge en uttalad antihypertensiv och organisk skyddande effekt. Mot blockaden av AT₁-receptorer hämmas av de negativa effekterna av angiotensin II (och angiotensin III, som har affinitet för angiotensin II-receptorer) på hjärt-kärlsystemet och förmodligen uppvisar dess skyddande effekt (genom att stimulera AT₂-receptorer) och utvecklar också effekten av angiotensin (1-7) genom att stimulera AT_x-receptorer. Alla dessa effekter bidrar till vasodilation och försvagning av den proliferativa effekten av angiotensin II i relation till vaskulära och hjärtceller.

AT-antagonister₁-receptorer kan tränga in i blod-hjärnbarriären och hämma aktiviteten hos mediatorprocesser i sympatiskt nervsystem. Blockering av presynaptisk AT₁-receptorer av sympatiska neuroner i centrala nervsystemet, de hämmar frisättningen av norepinefrin och reducerar stimuleringen av adrenerge receptorer av vaskulär glattmuskel, vilket leder till vasodilation. Experimentella studier visar att denna ytterligare mekanism för vasodilaterande verkan är mer karakteristisk för eprosartan. Data om effekten av losartan, irbesartan, valsartan och andra i sympatiska nervsystemet (vilket uppenbarades vid doser som överstiger terapeutiska sådana) är mycket motsägelsefulla.

Alla AT-receptorblockerare₁ Göra gradvis, den antihypertensiva effekten utvecklas smidigt, inom några timmar efter en enstaka dos, och varar upp till 24 timmar. Med regelbunden användning uppnås vanligtvis en uttalad terapeutisk effekt inom 2-4 veckor (upp till 6 veckor) av behandlingen.

Funktionerna för farmakokinetiken hos denna grupp av läkemedel gör användningen lämplig för patienterna. Dessa läkemedel kan tas oberoende av måltiden. En enstaka dos är tillräcklig för att säkerställa en god antihypertensiv effekt under dagen. De är lika effektiva hos patienter av olika kön och ålder, inklusive patienter äldre än 65 år.

Kliniska studier visar att alla angiotensinreceptorblockerare har en hög antihypertensiv och uttalad organskyddande effekt, god tolerans. Detta möjliggör deras användning tillsammans med andra antihypertensiva läkemedel för behandling av patienter med kardiovaskulär patologi.

Huvudindikationen för klinisk användning av angiotensin II-receptorblockerare är behandling av högt blodtryck av varierande svårighetsgrad. Monoterapi är möjlig (med mild arteriell hypertoni) eller i kombination med andra antihypertensiva medel (med måttliga och svåra former).

För närvarande ges i enlighet med rekommendationerna från WHO / MOG (International Society for Hypertension) en kombinationsterapi. Den mest rationella för angiotensin II-receptorantagonister är deras kombination med tiaziddiuretika. Läggande av diuretikum i låga doser (till exempel 12,5 mg hydroklortiazid) förbättrar effektiviteten av behandlingen, vilket bekräftas av resultaten av randomiserade multicenterstudier. Skapat beredningar vilka innefattar kombinationen - Gizaar (Losartan + hydroklortiazid), Ko Diovan (valsartan + hydroklortiazid) Koaprovel (irbesartan + hydroklortiazid), Atacand Plus (Candesartan + hydroklortiazid) Mikardis Plus (telmisartan + hydroklortiazid), etc..

Ett antal multicenterstudier (ELITE, ELITE II, Val-HeFT, etc.) har visat effektiviteten att använda några AT-antagonister.₁-receptorer för CHF. Resultaten av dessa studier är tvetydiga, men i allmänhet indikerar de hög effektivitet och bättre tolerans (jämfört med ACE-hämmare).

Resultaten av experimentella och kliniska studier indikerar att AT-receptorblockerare₁-subtyper förhindrar inte bara processerna för hjärt-remodeling, utan också medför omvänd utveckling av vänster ventrikulär hypertrofi (LVH). I synnerhet visades det att patienter med långvarig behandling med losartan visade en tendens till en minskning av storleken på vänster ventrikel i systol och diastol, en ökning av myokardiell kontraktilitet. LVH-regression noterades vid långvarig användning av valsartan och eprosartan hos patienter med arteriell hypertension. Vissa AT-subtypreceptorblockerare₁ Förmågan att förbättra njurfunktionen hittades, inkl. med diabetisk nefropati samt indikatorer på central hemodynamik i CHF. Hittills är kliniska observationer om effekten av dessa ämnen på målorganen få, men forskning på detta område fortsätter aktivt.

Kontraindikationer för användningen av angiotensinblockerare AT₁-receptorer är individuell överkänslighet, graviditet, amning.

Data som erhållits i djurförsök indikerar att medel som har en direkt effekt på RAAS kan orsaka skador på fostret, fostrets död och nyfödda. Speciellt farligt är påverkan på fostret i II och III trimestern av graviditeten, för möjlig utveckling av hypotension, hypoplasi hos skallen, anuri, njursvikt och död hos fostret. Direkta indikationer på utvecklingen av sådana defekter vid användning av AT-blockerare₁-receptorer är frånvarande, dock bör medel från denna grupp inte användas under graviditet, och när graviditet upptäcks under behandlingen ska de avbrytas.

Det finns ingen information om AT-blockerarnas förmåga₁-receptorerna går in i bröstmjölken hos kvinnor. I djurförsök fastställdes dock att de tränger in i mjölken hos lakterande råttor (i råttmjölken uppvisas signifikanta koncentrationer av inte bara själva substanserna utan även deras aktiva metaboliter). I detta avseende är AT-blockerare₁-receptorer används inte hos ammande kvinnor och om nödvändigt slutar behandling för mamman att amma.

Du bör avstå från att använda dessa läkemedel i barnpraxis, eftersom säkerheten och effekten av deras användning hos barn inte har bestämts.

För behandling med AT-antagonister₁ Angiotensinreceptorer har ett antal begränsningar. Försiktighet bör utövas hos patienter med nedsatt BCC och / eller hyponatremi (med behandling med diuretika, begränsning av saltintag med diet, diarré, kräkningar) liksom hos patienter i hemodialys, eftersom möjlig utveckling av symptomatisk hypotension. En bedömning av risk / nyttaförhållandet är nödvändigt för patienter med renovaskulär hypertension orsakad av bilateral njurartärstenos eller renalartärstenos av en enda njure, eftersom överdriven hämning av RAAS i dessa fall ökar risken för svår hypotension och njursvikt. Försiktighet bör användas vid aorta- eller mitralstenos, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati. Mot bakgrund av nedsatt njurfunktion är det nödvändigt att övervaka nivåerna av kalium och serumkreatinin. Rekommenderas inte för patienter med primär hyperaldosteronism, eftersom i detta fall är droger som undertrycker RAAS ineffektiva. Det finns otillräckliga data om användning hos patienter med allvarlig leversjukdom (till exempel i cirros).

Biverkningarna av att ta angiotensin II-receptorantagonister, som hittills rapporterats, är vanligtvis dåligt uttryckta, övergående i naturen och utgör sällan skäl för avbrytande av behandlingen. Den kumulativa förekomsten av biverkningar är jämförbar med placebo, vilket bekräftas av resultaten av placebokontrollerade studier. De vanligaste biverkningarna är huvudvärk, yrsel, allmän svaghet etc. Angiotensinreceptorantagonister påverkar inte metabolismen av bradykinin, substans P, andra peptider och orsakar därför inte torr hosta, som ofta uppträder vid behandling av ACE-hämmare.

När man tar droger i denna grupp saknas hypotension av den första dosen, vilket uppstår vid ACE-hämmare, och den plötsliga avbrytningen åtföljs inte av utvecklingen av ricochethypertension.

Resultaten av multicenter placebokontrollerade studier visar hög effekt och god tolerans för AT-antagonister.₁-angiotensin II-receptorer. Men medan deras användning är begränsad av bristen på data om ansökans långsiktiga effekter. Enligt WHO / MOG-experter är deras användning för behandling av arteriell hypertension lämplig vid intolerans mot ACE-hämmare, speciellt om en hosthistid indikeras orsakad av ACE-hämmare.

För närvarande pågår många kliniska studier, inklusive och multicenter som ägnas åt studier av effektiviteten och säkerheten vid användningen av angiotensin II-receptorantagonister, deras effekter på mortalitet, varaktighet och livskvalitet för patienter och jämfört med antihypertensiva och andra läkemedel vid behandling av hypertoni, kroniskt hjärtsvikt, ateroskleros, etc.

Angiotensin II Receptorantagonister. Sätt på utbildning och receptorer. Huvudeffekter. Indikationer, kontraindikationer och biverkningar. Förteckning över droger.

År 1998 blev det 100 år sedan upptäckten av renin av den svenska fysiologen R. Tigerstedt. Nästan 50 år senare, 1934, visade Goldblatt och medförfattare för första gången nyckelrollen för detta hormon vid reglering av blodtrycksnivån på den reninberoende hypertensionsmodellen. Syntesen av angiotensin II av Brown-Menendez (1939) och Sida (1940) var ett annat steg för att bedöma den fysiologiska rollen av renin-angiotensin-nytt system. Utvecklingen av de första hämmarna av renin-angiotensinsystemet på 70-talet (teplotida, saralazina och sedan captopril, enalapril, etc.) gjorde det möjligt att påverka funktionerna i detta system för första gången. Nästa händelse var skapandet av föreningar som selektivt blockerar angiotensin II-receptorer. Deras selektiva blockad är ett fundamentalt nytt tillvägagångssätt för att eliminera de negativa effekterna av aktiveringen av renin-angiotensinsystemet. Skapandet av dessa droger har öppnat nya perspektiv vid behandling av högt blodtryck, hjärtsvikt och diabetisk nefropati.

Sätt att bilda angiotensin II

Enligt klassiska begrepp bildas huvud effektorhormonet av renin-angiotensinsystemet, angiotensin II, i systemcirkulationen som ett resultat av en kaskad av biokemiska reaktioner. 1954 fann L. Skeggs och en grupp Cleveland-specialister att angiotensin presenteras i blod i två former: i form av en dekapeptid och oktapeptid, senare känd som angiotensin I och angiotensin II.

Angiotensin I bildas som en följd av dess klyvning från angiotensinogen producerad av levercellerna. Reaktionen utförs under verkan av renin. I framtiden är denna inaktiva decaptid exponerad för ACE och i processen förvandlas kemisk omvandling till den aktiva oktapeptid-angiotensin II, vilken är en kraftig vasokonstrictorfaktor.

Förutom angiotensin II utförs de fysiologiska effekterna av renin-angiotensinsystemet av flera mer biologiskt aktiva substanser. De viktigaste av dessa är angiotensin (1-7), som huvudsakligen bildas av angiotensin I, såväl som (i mindre utsträckning) från angiotensin II. Heptapeptid (1-7) har en vasodilaterande och antiproliferativ effekt. Vid sekretion av aldosteron har han, till skillnad från angiotensin II, ingen effekt.

Under påverkan av proteaser från angiotensin II bildas flera mer aktiva metaboliter - angiotensin III eller angiotensin (2-8) och angiotensin IV eller angiotensin (3-8). Angiotensin III är associerat med processer som ökar blodtrycket, såsom stimulering av angiotensinreceptorer och aldosteronbildning.

Studier under de senaste två decennierna har visat att angiotensin II bildas inte bara i den systemiska cirkulationen utan också i olika vävnader, där alla komponenter i renin-angiotensinsystemet (angiotensinogen, renin, ACE, angiotensinreceptorer) finns och också uttrycks renin och angiotensin II. Betydelsen av vävnadssystemet beror på dess ledande roll i de patogenetiska mekanismerna för bildandet av sjukdomar i hjärt-kärlsystemet på organnivå.

I enlighet med konceptet med ett tvåkomponent renin-angiotensinsystem är systemlänken tilldelad en ledande roll i dess kortsiktiga fysiologiska effekter. Vävnadsenheten i renin-angiotensinsystemet ger en långvarig effekt på organens funktion och struktur. Vasokonstriktion och frisättning av aldosteron som svar på angiotensinstimulering är omedelbara reaktioner som inträffar inom sekunder, i enlighet med deras fysiologiska roll, vilket är att stödja blodcirkulationen efter blodförlust, dehydrering eller ortostatiska förändringar. Andra effekter - myokardiell hypertrofi, hjärtsvikt - utvecklas under en lång period. För patogenesen av kroniska sjukdomar i det kardiovaskulära systemet är långsamma svar på vävnadsnivån viktigare än snabba svar från den systemiska länken av renin-angiotensinsystemet.

Förutom den ACE-beroende omvandlingen av angiotensin I till angiotensin II fastställdes alternativa sätt att bilda det. Det visade sig att ackumuleringen av angiotensin II fortsätter, trots den nästan fullständiga blockaden av ACE med dess inhibitorenalapril. Senare visade sig att vid nivån av vävnadsenheten hos renin-angiotensinsystemet uppstår bildningen av angiotensin II utan deltagande av ACE. Omvandlingen av angiotensin I till angiotensin II utförs med deltagande av andra enzymer - tonin, kymas och katepsin. Dessa specifika proteinaser kan inte bara omvandla angiotensin I till angiotensin II utan också klyva angiotensin II direkt från angiotensinogen utan renininblandning. I organ och vävnader tas den främsta platsen av vägarna för angiotensin II-bildning oberoende av ACE. Så i det mänskliga myokardiet bildas omkring 80% av det utan ACE: s deltagande.

I njurarna är innehållet i angiotensin II dubbelt så hög som innehållet i substratet angiotensin I, vilket indikerar förekomsten av alternativ bildning av angiotensin II direkt i organets vävnader.

Angiotensin II-receptorer

De viktigaste effekterna av angiotensin II är genom dess interaktion med specifika cellulära receptorer. För närvarande har flera typer och subtyper av angiotensinreceptorer identifierats: AT1, AT2, AT3 och AT4. Endast AT1-, och AT2-receptorer finns hos människor. Den första typen receptorer är indelad i två undertyper - AT1A och AT1B. Tidigare trodde man att AT1A- och AT2B-subtyper endast existerar i djur, men för närvarande har de identifierats hos människor. Funktionerna för dessa isoformer är inte helt tydliga. AT1A-receptorer råder i vaskulära glattmuskelceller, hjärta, lungor, äggstockar och hypotalamus. Övervägande av AT1A-receptorer i vaskulär slätmuskel indikerar deras roll i vasokonstriktionsprocesser. På grund av det faktum att AT1B-receptorer är vanliga i binjurarna, livmodern, hypofysans främre lob, kan det antas att de är involverade i processerna för hormonell reglering. Närvaron av AT1C är en subtyp för gnagarereceptor, men deras exakta plats har inte fastställts.

Det är känt att alla kardiovaskulära och extrakardiella effekter av angiotensin II är medierade primärt genom AT1-receptorer.

De finns i hjärn-, lever-, hjärn-, njur-, binjurar, livmoder-, endotel- och glattmuskelceller, fibroblaster, makrofager, perifera sympatiska nerver i hjärtledningssystemet.

Om AT2-receptorer är kända signifikant mindre än omkring AT1-typ receptorer. AT2-receptorn klonades först 1993, dess lokalisering på X-kromosomen etablerades. I den vuxna organismen AT2-receptorn är närvarande i höga koncentrationer i binjuremärgen, i livmodern och äggstockarna, de finns i det vaskulära endotelet, hjärtat och de olika områden av hjärnan. AT2-receptorer är mycket bredare i embryonala vävnader än hos vuxna och dominerar dem. Strax efter födseln AT2-receptorn "off" och aktiveras under vissa patologiska tillstånd såsom myokardischemi, hjärtsvikt, kärlskada. Det faktum att AT2-receptorer är mest representerade i fostervävnad och deras koncentration är kraftigt reducerad i de första veckorna efter födseln, bevis för deras roll i de processer som är förknippade med celltillväxt, differentiering och utveckling.

AT2-receptorer menas att mediera apoptosprogrammerad celldöd, vilket är en naturlig följd av processerna för dess differentiering och utveckling. På grund av detta har stimulering av AT2-receptorer en antiproliferativ effekt.

AT2-receptorer anses vara en fysiologisk motvikt mot ATl-receptorer. Självklart kontrollerar de överdriven tillväxt som medieras genom ATl-receptorer eller andra tillväxtfaktorer och balanserar också vasokonstrictor-effekten av stimulering av AT1-receptorer.

Det antas att huvudmekanismen för vasodilation under stimulering av AT2-receptorer är bildandet av kväveoxid (NO), det vaskulära endotelet.

Effekter av angiotensin II

Hjärtat

Effekten av angiotensin II på hjärtat utförs både direkt och indirekt - genom en ökning av den sympatiska aktiviteten och koncentrationen av aldosteron i blodet, en ökning av efterbelastningen på grund av vasokonstriktion. Den direkta effekten av angiotensin II på hjärtat ligger i den inotropa effekten, liksom för att öka tillväxten av kardiomyocyter och fibroblaster, vilket bidrar till myokardiell hypertrofi.

Angiotensin II är involverad i processerna för fortskridandet av hjärtsvikt, vilket leder till negativa effekter såsom ökning av pre- och efterbelastning myokardium erhållna venoconstriction arterioler och sammandragning följt av en ökning i venös retur blod till hjärtat och en ökning av systemiskt vaskulärt motstånd; aldosteronberoende vätskeretention i kroppen, vilket leder till en ökning i cirkulerande blodvolym; aktivering av det sympatiska adrenala systemet och stimulering av processerna för proliferation och fibroelastos i myokardiet.

fartyg

Interaktion med AT, vaskulära receptorer, har angiotensin II en vasokonstrictor effekt, vilket leder till en ökning av blodtrycket.

Öka OPSS bidrar också orsakas av angiotensin II hypertrofi och hyperplasi av glatta muskelceller, kollagen vaskulär vägg hyperproduktion, stimulering av endotelin-syntes, såväl som på grund av inaktivering av NO-kärlrelaxation.

De vasokonstrictoriska effekterna av angiotensin II är olika i olika delar av kärlbädden. Den mest uttalade vasokonstriktion på grund av dess effekt på antikroppar observeras receptorer i kärl i peritoneum, njurar och hud. En mindre signifikant vasokonstrictor effekt upptäcks i kärlen i hjärnan, lungorna, hjärtan och skelettmusklerna.

njurar

Njurverkningarna av angiotensin II spelar en viktig roll vid reglering av blodtrycksnivåer. Aktivering av njurens AT1-receptor bidrar till retention av natrium och följaktligen vätska i kroppen. Denna process genomförs genom att öka syntesen av aldosteron och den direkta verkan av angiotensin II på den proximala sektionen av nefronens nedåtgående tubule.

Njurkärl, särskilt efferenta arterioler, är extremt känsliga för angiotensin II. Öka afferenta renalt kärlmotstånd, angiotensin II orsakar en minskning i renalt plasmaflöde och glomerulär filtrationshastighet nedgång, efferenta arteriolär konstriktion och ökar glomerulär tryck och uppkomsten av proteinuri.

Lokal bildning av angiotensin II har ett avgörande inflytande på reglering av njurfunktionen. Det påverkar direkt njurtubulerna, vilket ökar reabsorptionen av Na +, bidrar till minskningen av mesangialceller, vilket minskar glomeruliets totala ytarea.

Nervsystemet

Effekter på grund av effekten av angiotensin II på centrala nervsystemet manifesteras av centrala och perifera reaktioner. Effekten av angiotensin på de centrala strukturerna orsakar en ökning av blodtrycket, stimulerar frisättningen av vasopressin och adrenokortikotrop hormon. Aktivering av angiotensinreceptorer i perifer nervsystemet leder till ökad sympatisk neurotransmission och inhibering av norepinefrinåterupptag i nervändarna.

Andra viktiga effekter av angiotensin II - är att stimulera syntes och frisättning av aldosteron i adrenal glomerulär området, deltagande i processen av inflammation, aterogenes, regeneration. Alla dessa reaktioner spelar en viktig roll i patogenesen av sjukdomar i hjärt-kärlsystemet.

Angiotensin II-receptorblockerande läkemedel

Försök att uppnå en blockad av renin-angiotensinsystemet vid receptornivån har gjorts under lång tid. I 1972, var det syntetiserade peptiden angiotensin II antagonisten är saralasin, men hittas inte terapeutisk tillämpning på grund av den korta halveringstiden, en partiell agonist-aktivitet och behovet av intravenös administrering. Grunden för skapandet av det första icke-peptiden angiotensin-receptorblockerare var forskningen av japanska forskare, som i 1982 mottagna information om närvaro av imidazol-derivat förmåga att blockera AT1-receptorer. I 1988, var en grupp av forskare ledda av P. Timmermans syntetiserade icke-peptidisk angiotensin Il-antagonist losartan, som har blivit en prototyp av en ny grupp av antihypertensiva medel. Används i kliniken sedan 1994

Senare syntetiserades ett antal ATl-receptorblockerare, men för närvarande har endast några få droger funnit klinisk användning. De skiljer sig åt i biotillgänglighet, absorptionsnivå, fördelning i vävnader, eliminationshastighet, närvaro eller frånvaro av aktiva metaboliter.

De viktigaste effekterna av AT1-receptorblockerare

Effekterna av angiotensin II-antagonister beror på deras förmåga att binda till de sistnämnda specifika receptorerna. Med höga specificiteter och förhindrande av verkan av angiotensin II vid vävnadsnivån ger dessa läkemedel en mer fullständig blockering av renin-angiotensinsystemet jämfört med ACE-hämmare. Fördelen med AT1-receptorblockerare över ACE-hämmare är också frånvaron av en ökning av nivån av kininer vid deras användning. Detta undviker sådana oönskade sidreaktioner som orsakas av ackumulering av bradykinin, såsom hosta och angioödem.

Blockaden av AT1-receptorantagonister av angiotensin II leder till undertryckandet av dess huvudsakliga fysiologiska effekter:

• vasokonstriktion
• aldosteronsyntes
• frisättning av katekolaminer från binjurar och presynaptiska membraner
• vasopressinsekretioner
• saktar processen för hypertrofi och proliferation i kärlväggen och myokardiet

Hemodynamiska effekter

Den främsta hemodynamiska effekten av AT1-receptorblockerare är vasodilation och därmed en minskning av blodtrycket.

Antihypertensiv effekt av droger beror på renin-angiotensinsystemets ursprungliga aktivitet: hos patienter med hög reninaktivitet agerar de starkare.

De mekanismer genom vilka angiotensin II-antagonister minskar vaskulär resistans är som följer:

• undertryckande av vasokonstriktion och hypertrofi i kärlväggen orsakad av angiotensin II
• reduktion av Na + -reabsorption på grund av den direkta verkan av angiotensin II på renal tubulerna och genom en minskning av frisättningen av aldosteron
• eliminering av sympatisk stimulering på grund av angiotensin II
• reglering av baroreceptorreflexer genom inhibering av renin-angiotensinsystemets strukturer i hjärnvävnaden
• ökning av innehållet i angiotensin som stimulerar syntesen av vasodilatorns prostaglandiner
• vasopressinfrigöringsreduktion
• modulerande effekt på vaskulärt endotel
• förbättring av bildningen av kväveoxid genom endotelet på grund av aktiveringen av AT2-receptorer och bradykininreceptorer genom ökade nivåer av cirkulerande angiotensin II

Alla AT1-receptorblockerare har en långvarig antihypertensiv effekt, som varar i 24 timmar. Den manifesteras efter 2-4 veckors behandling och når maximalt under 6-8: e behandlingen. De flesta droger har en dosberoende minskning av blodtrycket. De bryter inte mot sin normala dagliga rytm. Tillgängliga kliniska observationer visar att långvarig administrering av angiotensinreceptorblockerare (i 2 år eller mer) inte utvecklar motstånd mot deras verkan. Avbryt behandling leder inte till en "återhämtning" ökning av blodtrycket. AT1-receptorblockerare minskar inte blodtrycksnivån om den ligger inom normala gränser.

När man jämför med andra klasser av antihypertensiva läkemedel noteras att AT1-receptorblockerare, som har en liknande antihypertensiv effekt, orsakar mindre biverkningar och tolereras bättre av patienter.

Åtgärd på myokardium

En minskning av blodtrycket vid användning av AT1-receptorblockerare åtföljs ej av en ökning av hjärtfrekvensen. Detta kan bero på både en minskning av perifer sympatisk aktivitet och den centrala effekten av läkemedel på grund av hämning av aktiviteten hos vävnadsenheten hos renin-angiotensinsystemet vid nivån av hjärnstrukturer.

Av särskild betydelse är blockaden av aktiviteten hos detta system direkt i myokardiet och kärlväggen, som bidrar till regression av myokardiell hypertrofi och kärlväggen. AT1-receptorblockerare inhiberar inte bara tillväxtfaktorer, vilka medieras genom aktivering av ATl-receptorer, men påverkar även AT2-receptorer. Suppression av ATl-receptorer ökar stimuleringen av AT2-receptorer på grund av en ökning av innehållet i angiotensin II i blodplasman. Stimulering av AT2-receptorer saktar ner tillväxtprocesserna och hyperplasi hos vaskulära släta muskler och endotelceller och inhiberar även kollagensyntes med fibroblaster.

Effekten av AT1 receptorblockerare bearbetar hypertrofi och remodellering har terapeutiskt värde attraktion ischemisk och hypertensiv kardiomyopati, och kardioskleros patienter med CAD. Experimentella studier har visat att läkemedel i denna klass ökar koronarreserven. Detta beror på det faktum att svängningarna beror på koronarblodflödet av koronar kärltonus, diastoliskt perfusionstryck, slutdiastoliska trycket i den vänstra ventrikeln faktorer moduleras av angiotensin II. AT1-receptorblockerare neutraliserar också deltagandet av angiotensin II vid aterogenes, vilket reducerar hjärtat hos aterosklerotisk vaskulär sjukdom.

Njurverkan

Njurarna är målorganet i hypertoni, vars funktionsblockerare av ATl-receptorer har en signifikant effekt. Blockaden av AT1-receptorer i njurarna bidrar till en minskning av tonen i efferenta arterioler och en ökning i renalt plasmaflöde. Samtidigt förändras eller ökar inte glomerulär filtreringshastighet.

AT1-receptorblockerare, vilket bidrar till dilatation av efferenta njur arterioler och minska intraglomerular tryck, och undertrycka de renala effekterna av angiotensin II (öka natrium återabsorption dysfunktion mesangiala celler, glomerulära skleros aktiveringsprocesser), förhindra progressionen av njursvikt. På grund av den selektiva minskningen i tonen av efferenta arterioler och följaktligen en minskning av intraglomerulärt tryck, minskar läkemedlen proteinuri hos patienter med hypertensiv och diabetisk nefropati.

Man måste emellertid komma ihåg att hos patienter med ensidig renalartärstenos kan AT1-receptorblockerare orsaka en ökning av plasmakreatininnivåerna och akut njursvikt.

Blockaden av AT, -receptorer har en måttlig natriuretisk effekt genom att direkt undertrycka natriumreabsorption i proximal tubulat samt genom att hämma syntesen och frisättningen av aldosteron. Minskningen av aldosteron-medierad natriumreabsorption i den distala tubeln bidrar till viss diuretisk effekt.

Losartan, det enda läkemedlet från AT1-receptorblockerare, har en dosberoende urikosurisk effekt. Denna effekt beror inte på aktiviteten av renin-angiotensinsystemet och användningen av bordsalt. Dess mekanism är fortfarande inte helt klar.

Nervsystemet

AT, receptorblockerare sänker neurotransmission, inhiberar perifer sympatisk aktivitet genom blockering av presynaptiska adrenerga receptorer. Med experimentell intracerebral administrering av läkemedel undertrycks centrala sympatiska svar vid nivån av paraventrikulära kärnor. Som ett resultat av verkan på centrala nervsystemet minskar frisättningen av vasopressin, minskningen av törstens känsla.

Indikationer för användning av AT1-receptorblockerare och biverkningar

För närvarande är den enda indikationen för användning av AT1-receptorblockerare hypertoni. Genomförbarheten av deras användning hos patienter med LVH, kroniskt hjärtsvikt, diabetisk nefropati klargörs under kliniska prövningar.

En särskiljande egenskap hos den nya klassen av antihypertensiva läkemedel är god tolerans jämförbar med placebo. Biverkningar i deras användning observeras mycket mindre ofta än vid användning av ACE-hämmare. Till skillnad från sistnämnda, åtföljs inte användningen av angiotensin II-antagonister av ackumulering av bradykinin och utseendet på hostan orsakad av det. Angioödem är också mycket mindre vanligt.

Liksom ACE-hämmare kan dessa medel orsaka en relativt snabb minskning av blodtrycket i reninberoende former av hypertoni. Hos patienter med bilateral inskränkning av njurarnas njurartärer är det möjligt att försämra njurfunktionen. Hos patienter med kroniskt njursvikt finns risk för hyperkalemi på grund av inhibition av aldosteronfrisättning under behandling.

Användningen av AT1-receptorblockerare under graviditeten är kontraindicerad på grund av möjligheten till fostrets utvecklingsstörningar och dödsfall.

Trots de ovannämnda biverkningarna är AT1-receptorblockerare den mest väl tolererade gruppen av antihypertensiva läkemedel med den lägsta förekomsten av biverkningar.

AT1-receptorantagonister kombineras väl med nästan alla grupper av antihypertensiva medel. Särskilt effektiv är deras kombination med diuretika.

losartan

Det är den första icke-peptidiska AT1-receptor blockeraren, som blev prototypen av denna klass av antihypertensiva läkemedel. Det är ett derivat av bensylimidazol, har ingen AT1-receptoragonistisk aktivitet, som blockerar 30.000 gånger mer aktiv än AT2-receptorer. Kort halveringstid av losartan -. 1,5 till 2,5 timmar Den första passagen genom levern Losartan metaboliseras för att bilda den aktiva metaboliten ERH3174 att i 15 till 30 gånger mer potent än losartan och har en längre halveringstid - från 6 till 9 timmar Huvud. De biologiska effekterna av losartan beror på denna metabolit. Liksom losartan kännetecknas den av hög selektivitet för ATl-receptorer och frånvaron av agonistisk aktivitet.

Biotillgängligheten av Losartan vid oral administrering är endast 33%. Utsöndringen utförs med galla (65%) och urin (35%). Nedsatt njurfunktion har liten inverkan på läkemedlets farmakokinetik, medan leverfunktionen minskar, och clearance av båda aktiva ämnena minskar och deras koncentration i blodet ökar.

Vissa författare tror att ökad dos av läkemedlet mer än 50 mg per dag ger ingen ytterligare blodtryckssänkande effekt, medan andra har observerat en mer signifikant minskning av blodtrycket med ökande doser till 100 mg / dag. En ytterligare ökning av dosen ökar inte läkemedlets effektivitet.

Höga förhoppningar var associerade med användning av losartan hos patienter med kroniskt hjärtsvikt. Anledningen kompilerades ELITE studie (1997), varvid terapin losartan (50 mg / dag) under 48 veckor bidragit till att minska risken för död med 46% hos patienter med kronisk hjärtsvikt jämfört med kaptopril, utse 50 mg tre gånger om dagen. Sedan denna studie genomfördes på en relativt liten kohort av (722) patienter, genomfördes en större studie, ELITE II (1992), som involverade 3152 patienter. Målet var att studera effekten av losartan på prognosen hos patienter med kroniskt hjärtsvikt. Resultaten av denna studie bekräftade dock inte en optimistisk prognos - patientens dödlighet under behandling med captopril och losartan var nästan densamma.

irbesartan

Irbesartan är en mycket specifik AT1-receptor blockerare. Enligt den kemiska strukturen avser den imidazolderivat. Den har en hög affinitet för AT1-receptorer, 10 gånger mer selektiva än losartan.

När man jämför irbesartan antihypertensiv effekt i en dos av 150 till 300 mg / dag och en dos av losartan 50- 100 mg / dag observerades att efter 24 h efter administrering av irbesartan reduceras mer signifikant diastoliskt blodtryck än losartan. Efter 4 veckors behandling öka dosen för att uppnå målnivå för DBP (

• huvud
• behandling

Verkningsmekanism och egenskaper vid användningen av angiotensinreceptorantagonister 2

• Hur fungerar dessa läkemedel?
• Drogens huvudtyper och egenskaper
• Ytterligare terapeutiska effekter på kroppen
• Oönskade effekter

Angiotensin 2-receptorantagonister är en grupp farmakologiska medel som har utvecklats för att bekämpa hypertoni.

Deras användning möjliggör avsevärt förbättring av det allmänna tillståndet hos patienter som lider av hjärtkärl och blodkärl, och att uppnå märkbara kliniska resultat.

Hur fungerar dessa läkemedel?

I människokroppen uppträder ständigt olika biokemiska reaktioner, där hormoner spelar en nyckelroll. Dessa är kemiska föreningar med hjälp av vilket hjärnan ger de nödvändiga anvisningarna till de inre organen.

Som svar på åtgärden av vissa miljöfaktorer eller förändringar som uppstår inom kroppen, utsöndrar binjurarna en stor mängd adrenalin. Detta hormon tjänar som en signal för njurarna, som börjar aktivt producera en annan kemisk förening, angiotensin 1 (AT1). Detta hormon, som går in i blodet, aktiverar de nödvändiga receptorerna och börjar processen med omvandling till angiotensin 2 (AT2). En 2 är redan angiotensin kommando till vasokonstriktion, ökning av blodtryck och aldosteronproduktion i binjurarna - av den slutliga reaktionsprodukten, som är ansvarig för underhållet av högt blodtryck, öka blodvolymen och ödembildning (dvs fördröjning eller vätskor) i de mjuka vävnaderna. När reaktionskedjan är klar blir sänkt blodtryck mycket svårare.

Angiotensin 2-receptorantagonister tillåter inte att den angivna cykeln av kemiska transformationer fullbordas.

Nervceller som är känsliga för AT2-nivåer finns i stort antal på blodkärlens inre vägg, i binjurens cortex och i reproduktionsorganen. I mindre kvantiteter är de närvarande i hjärtmuskeln, njurarna och hjärnan. Aktivering av dessa receptorer sker när AT2 träffar dem.

Angiotensin II-receptorantagonister inhiberar excitationsprocesserna, vilket åtföljs av en ökning av nivån av detta hormon. Signalen som dessa nervceller måste sända till cellerna som är ansvariga för bildningen av aldosteron är avskurna och kedjan av reaktioner förblir ofullständig.

I detta fall blockerar läkemedlet även de nervceller som är ansvariga för utvecklingen av en reaktion på en ökning av nivån av AT2, i synnerhet för minskningen av blodkärlens lumen och blodtryckstrycket. Verkar som en angiotensinreceptor blockerare kan dessa läkemedel minska det redan höga blodtrycket.

Effekten av denna grupp av droger lämnar ingen tvekan i fall där aktiveringen av angiotensin 2 inträffar utöver njurarna i njurarna i de inre organens vävnader. Används i kampen mot högt blodtryck, tillåter inte angiotensin-omvandlande enzymhämmare i detta fall att uppnå det önskade resultatet, så att angiotensinreceptorblockerare kommer till räddning. Dessutom har AT2-receptorblockerare en mildare effekt än angiotensinkonverterande enzymhämmare, effekten på renalblodflödet.

Drogens huvudtyper och egenskaper

Som blockerare av angiotensinreceptorer (ARB) används tetrazolderivat, en aromatisk cyklisk organisk kemisk förening, oftast. För att erhålla olika typer av läkemedel är det associerat med olika substanser, till exempel difenyl.

Som ett resultat av denna reaktion erhålles sådana kända representanter för angiotensin II-receptorantagonister som losartan och candesartan. Dessa läkemedel börjar ha en antihypertensiv effekt 6 timmar efter intag. Gradvis minskar deras hypotensiva effekt.

Huvuddelen av klyvningsprodukterna från dessa läkemedel utsöndras från kroppen genom mag-tarmkanalen och endast en tredjedel genom urinvägarna.

Läkemedel i denna grupp har en positiv effekt vid utveckling av hjärtsvikt hos ospecificerat ursprung och med stor risk att utveckla njursvikt, inklusive hos patienter med diabetes.

Genom att binda tetrazol med andra organiska föreningar erhålls telmisartan. Detta läkemedel har hög biotillgänglighet jämfört med den första gruppen läkemedel, det är lätt associerat med blodproteiner, vilket gör det möjligt att sänka blodtrycket på kort tid - ungefär 3 timmar efter applicering. Samtidigt kvarstår effekten för en dag, och några veckor efter det att det vanliga läkemedlet inträffat observeras vidhäftande blodtrycksstabilisering.

De mest framträdande företrädarna för andra grupper är eprosartan och valsartan.

Eprosartan är dåligt fördelat i hela kroppen genom oral administrering, och därför måste tas på en tom mage. Dessutom har dess hypotensiva effekt en dag (även vid en enda användning).

Efter 2-3 veckors systematisk användning är blodtrycket helt stabiliserat. Nackdelen med detta läkemedel är att med en extremt hög nivå av angiotensin 2 i blodet minskar effektiviteten avsevärt, i allvarliga fall är den antihypertensiva effekten inte.

Valsartan används för att behandla inte bara det hypertensiva syndromet utan också sjukdomar som kongestivt hjärtsvikt och akut myokardinfarkt (inklusive de som är komplicerade genom vänster ventrikelfel).

En minskning av trycket efter att detta läkemedel inträffat efter 2 timmar, varar effekten för en dag och efter två veckors kontinuerligt läkemedelsintag i patientens kropp ackumuleras en mängd aktiv substans som är tillräcklig för att fullt stabilisera blodtrycket.

Ytterligare terapeutiska effekter på kroppen

Konstant terapi med antagonister av angiotensinreceptorer möjliggör en märkbar förbättring av patientens allmänna tillstånd och i synnerhet hans cirkulationssystem.

Angiotensin II-receptorblockerare skyddar den inre beklädnaden av blodkärl (endotel) och hjärtmuskelceller från förstörelse, som ofta påverkas av frekventa fluktuationer i blodtrycksnivåerna. Genom att störa inverkan av angiotensin 2 hjälper dessa läkemedel blodkärlen att bibehålla den naturliga, optimala diametern i deras lumen och därmed förhindra en överdriven belastning på glatta muskler. Det finns en gradvis omvänd utveckling av en kompensatorisk ökning i vänster ventrikelns muskel, och i frånvaro skapas förhållanden som förhindrar denna ökning.

Med regelbunden inträde sänks utvecklingen av funktionell insufficiens i hjärtmuskeln (upp till fullständig suspension). I vävnaderna finns det ingen ackumulering av överskott av vätska. Optimal elektrolytbalans upprätthålls.

Vävnadsceller skyddas från aldosterons skadliga effekter, vilket påverkar deras genetiska apparat. Denna egenskap hos angiotensin 2-receptorblockerare är av särskild betydelse för att bevara njurvävnad och förhindra utveckling av njursvikt. Blodcirkulationen normaliseras i njurarna och förlusten av urinprotein reduceras (eller förhindras).

Kliniska studier visar att mot bakgrund av regelbunden ARB-användning hos patienter ökade motståndet mot fysisk ansträngning väsentligt och nivån på allmän motorisk aktivitet ökade.

Oönskade effekter

Liksom andra läkemedel kan ARB: er ha en oönskade effekt på patientens kropp.

De vanligaste biverkningarna är:

• huvudvärk, yrsel, sömnlöshet
• dyspeptiska fenomen;
• hosta och andfåddhet;
• perifer blodsjukdomar;
• muskelvärk;
• allergiska reaktioner.

Med den första användningen av läkemedlet är det nödvändigt att övervaka patientens tillstånd.